Ia mengawali karier profesionalnya di klub Lazio. Dia turut membantu Lazio meraih Piala Winners pada tahun 1999. Ia memiliki tinggi tubuh 187 cm dan berposisi sebagai bek tengah dan bergabung dengan Milan pada tahun 2002. Nesta termasuk andalan dalam tim nasional Italia untuk membantu sektor pertahanan. Ia mengawali debut bersama Lazio pada tanggal 13 Maret1994 melawan Udinese dengan skor akhir 2-2. Di AC Milan dia meraih 1 juara liga Italia Serie A, 2 Piala/Liga Champions, 1 Piala Super Eropa, 1 Piala Italia, 1 League Supercup. Dia masuk dalam timnas di piala dunia 2006 di Jerman. Pada pertandingan melawan Ceko, dia cedera. Walaupun tidak ikut bermain di final Piala Dunia, Italia berhasil keluar menjadi juara yang ditentukan oleh adu penalti. Nesta juga telah pensiun dari tim nasional Italia.
