Reseptor (biokimia)

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Loncat ke navigasi Loncat ke pencarian
Contoh reseptor membran.
  1. Ligand, berlokasi di luar sel
  2. Ligan terhubung ke protein reseptor spesifik berdasarkan bentuk situs aktif protein.
  3. Reseptor melepaskan pembawa pesan kedua setelah ligan terhubung ke reseptor.

Dalam biokimia dan farmakologi, reseptor adalah molekul protein yang menerima sinyal kimia dari luar sel.[1] Ketika sinyal kimia semacam itu berikatan dengan reseptor, mereka menyebabkan beberapa bentuk respons seluler/jaringan, misalnya perubahan aktivitas listrik sel. Reseptor dapat terikat pada membran sel, sitoplasma, atau nukleus, yang masing-masing hanya dapat dilekati oleh jenis molekul sinyal tertentu. Molekul pemberi sinyal yang melekat pada suatu reseptor disebut ligan, yang dapat berupa suatu peptida atau molekul kecil lain seperti neurotransmiter, hormon, obat, atau toksin.

Protein reseptor dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya. Reseptor transmembran meliputi reseptor terhubung dengan saluran ion (ionotropik), reseptor terhubung protein G (metabotropik), dan reseptor terhubung dengan enzim.[1] Reseptor intraseluler adalah yang ditemukan di dalam sel, dan termasuk reseptor sitoplasma dan reseptor inti.[1] Molekul yang ditentukan secara endogen untuk reseptor tertentu disebut sebagai ligan endogennya. Misalnya ligan endogen untuk reseptor asetilkolin nikotinik adalah asetilkolin tetapi reseptor juga dapat diaktifkan oleh nikotin dan diblokir oleh curare.

Setiap reseptor dihubungkan dengan jalur biokimia seluler spesifik. Sementara banyak reseptor ditemukan di sebagian besar sel, masing-masing reseptor hanya akan mengikat dengan ligan struktur tertentu, seperti halnya kunci hanya akan menerima kunci berbentuk khusus. Ketika ligan berikatan dengan reseptornya, ia mengaktifkan atau menghambat jalur biokimia yang terkait reseptor.

Jenis[sunting | sunting sumber]

Reseptor transmembran: E = ruang ekstraseluler; I = ruang intraseluler; P = membran plasma

Reseptor ionotropik[sunting | sunting sumber]

Reseptor terkait kanal ion teraktivasi ligan (reseptor ionotropik) biasanya menjadi target neurotransmiter cepat seperti asetilkolin (nikotinik) dan GABA; dan aktivasi reseptor ini menghasilkan perubahan gerakan ion melintasi membran. Mereka memiliki struktur heteromer dimana setiap subunit terdiri dari domain pengikat ligan ekstraseluler dan domain transmembran di mana domain transmembran pada gilirannya mencakup empat heliks alfa transmembran. Rongga pengikat ligand terletak di antarmuka antara subunit.

Reseptor terhubung protein G[sunting | sunting sumber]

Reseptor terhubung protein G (reseptor metabotropik) adalah keluarga reseptor terbesar dan termasuk reseptor untuk beberapa hormon dan neurotransmiter misalnya dopamin dan glutamat. Mereka terdiri dari tujuh heliks alfa transmembran. Lengkung yang menghubungkan heliks alfa membentuk domain ekstraseluler dan intraseluler. Situs pengikatan untuk ligan peptida yang lebih besar biasanya terletak di domain ekstraseluler sedangkan situs pengikatan untuk ligan non-peptida yang lebih kecil sering terletak di antara tujuh heliks alfa dan satu lengkungan ekstraseluler. [2] Reseptor yang disebutkan di atas digabungkan ke sistem efektor intraseluler yang berbeda melalui protein G. [3]

Reseptor tirosin kinase[sunting | sunting sumber]

Reseptor yang terkait dengan kinase terdiri dari domain ekstraseluler yang mengandung situs pengikatan ligan dan domain intraseluler, seringkali dengan fungsi enzimatik, dihubungkan oleh heliks alfa transmembran tunggal. Contoh reseptor terkait kinase yaitu reseptor insulin.

Reseptor inti[sunting | sunting sumber]

Meskipun reseptor ini disebut reseptor inti, sebenarnya mereka terletak di sitoplasma dan bermigrasi ke inti setelah mengikat dengan ligan. Reseptor terdiri dari daerah pengikat ligan ujung C, domain pengikat DNA inti (DBD) dan domain ujung N yang berisi wilayah AF1 (fungsi aktivasi 1). Wilayah inti memiliki dua zinc finger yang bertanggung jawab untuk mengenali sekuens DNA khusus untuk reseptor ini. Ujung N berinteraksi dengan faktor-faktor transkripsi seluler lainnya dengan cara yang tidak bergantung ligan; dan tergantung pada interaksi ini, ia dapat memodifikasi pengikatan/aktivitas reseptor. Reseptor steroid dan hormon tiroid adalah contoh dari reseptor tersebut.[4]

Reseptor membran dapat diisolasi dari membran sel dengan prosedur ekstraksi kompleks menggunakan pelarut, deterjen, dan/atau pemurnian afinitas.

Struktur dan aksi reseptor dapat dipelajari dengan menggunakan metode biofisik seperti kristalografi sinar-X, NMR, dichroism lingkaran, dan interferometri polarisasi ganda. Simulasi komputer tentang perilaku dinamis dari reseptor telah digunakan untuk mendapatkan pemahaman tentang mekanisme aksi mereka.

Pengikatan dan aktivasi[sunting | sunting sumber]

Pengikatan ligan adalah proses keseimbangan. Ligan mengikat reseptor dan memisahkan diri dari mereka menurut hukum aksi massa.

Salah satu ukuran seberapa baik suatu molekul cocok dengan suatu reseptor adalah afinitas pengikatannya, yang berbanding terbalik dengan konstanta disosiasi Kd. Kecocokan baik sesuai dengan afinitas tinggi dan rendah Kd. Respons biologis akhir (misal kaskade utusan kedua, kontraksi otot), hanya tercapai setelah sejumlah besar reseptor diaktifkan.

Agonis versus antagonis[sunting | sunting sumber]

Spektrum efikasi ligan reseptor.

Tidak setiap ligan yang berikatan dengan reseptor juga mengaktifkan reseptor itu. Kelas ligan bisa dibagi menjadi:

  • Agonis (penuh), dapat mengaktifkan reseptor dan menghasilkan respons biologis yang kuat. Ligan endogen alami dengan efikasi terbesar untuk reseptor yang diberikan menurut definisi adalah agonis penuh (efikasi/kemanjuran 100%).
  • Agonis parsial, tidak mengaktifkan reseptor dengan efikasi maksimal, bahkan dengan pengikatan maksimal, menyebabkan respons parsial dibandingkan dengan agonis penuh (khasiat antara 0 dan 100%).
  • Antagonis, mengikat reseptor tetapi tidak mengaktifkannya. Antagonis menghasilkan blokade reseptor, menghambat pengikatan agonis dan agonis terbalik (inverse agonist). Antagonis reseptor dapat bersifat kompetitif (atau reversibel), dan bersaing dengan agonis untuk reseptor, atau mereka dapat menjadi antagonis ireversibel yang membentuk ikatan kovalen (atau ikatan nonkovalen afinitas sangat tinggi) dengan reseptor dan benar-benar memblokirnya. Omeprazole merupakan inhibitor pompa proton adalah contoh dari antagonis ireversibel. Efek dari antagonisme ireversibel hanya dapat dibalik dengan sintesis reseptor baru.
  • Agonis terbalik (inverse agonist), mengurangi aktivitas reseptor dengan menghambat aktivitas konstitutifnya (efikasi negatif).
  • Modulator alosterik: Agonis tidak mengikat ke situs pengikatan pada reseptor melainkan pada situs pengikatan alosterik tertentu, tempa mereka memodifikasi efek agonis. Misalnya, benzodiazepin (BZD) mengikat ke situs BZD pada reseptor GABA-A dan mempotensiasi efek GABA endogen.

Perhatikan bahwa gagasan agonisme dan antagonisme reseptor hanya mengacu pada interaksi antara reseptor dan ligan dan bukan pada efek biologisnya.

Aktivitas konstitutif[sunting | sunting sumber]

Reseptor yang mampu menghasilkan respons biologis tanpa adanya ligan terikat dikatakan menampilkan "aktivitas konstitutif". [5] Aktivitas konstitutif dari reseptor dapat diblokir oleh agonis terbalik. Obat anti-obesitas rimonabant dan taranabant adalah agonis terbalik pada reseptor cannabinoid CB1 dan meskipun mereka menghasilkan penurunan berat badan yang signifikan, keduanya ditarik karena tingginya insiden depresi dan kecemasan, yang diyakini berkaitan dengan penghambatan aktivitas konstitutif reseptor cannabinoid.

Mutasi pada reseptor yang mengakibatkan peningkatan aktivitas konstitutif yang mendasari beberapa penyakit bawaan seperti pubertas dini (karena mutasi pada reseptor LH) dan hipertiroidisme (karena mutasi pada reseptor hormon TSH).

Teori interaksi reseptor obat[sunting | sunting sumber]

Pendudukan[sunting | sunting sumber]

Dogma utama farmakologi reseptor adalah bahwa efek obat berbanding lurus dengan jumlah reseptor yang ditempati. Lebih lanjut, efek obat berhenti ketika kompleks reseptor obat terdisosiasi.

Ariëns dan Stephenson memperkenalkan istilah "afinitas" dan "efikasi" untuk menggambarkan aksi ligan yang terikat pada reseptor. [6] [7]

  • Afinitas: Kemampuan suatu obat untuk bergabung dengan reseptor untuk menciptakan kompleks reseptor-obat.
  • Efikasi: Kemampuan kompleks reseptor obat untuk memulai respons.

Laju[sunting | sunting sumber]

Berbeda dengan Teori Pendudukan yang diterima secara luas, Teori Laju mengusulkan bahwa aktivasi reseptor berbanding lurus dengan jumlah total pertemuan obat dengan reseptornya per unit waktu. Aktivitas farmakologis berbanding lurus dengan tingkat disosiasi dan hubungan, bukan jumlah reseptor yang ditempati: [8]

  • Agonis: Obat dengan asosiasi cepat dan disosiasi cepat.
  • Agonis parsial: Obat dengan hubungan sedang dan disosiasi menengah.
  • Antagonis: Obat dengan asosiasi cepat dan disosiasi lambat

Induksi fit[sunting | sunting sumber]

Ketika obat mendekati reseptor, reseptor mengubah konformasi tempat pengikatannya untuk menghasilkan kompleks reseptor obat.

Reseptor cadangan[sunting | sunting sumber]

Dalam beberapa sistem reseptor (misalnya asetilkolin pada sambungan neuromuskuler pada otot polos), agonis mampu memperoleh respons maksimal pada tingkat hunian reseptor yang sangat rendah (<1%). Dengan demikian, sistem itu memiliki reseptor cadangan atau cadangan reseptor. Pengaturan ini menghasilkan ekonomi produksi dan pelepasan neurotransmitter.[4]

Pengaturan reseptor[sunting | sunting sumber]

Sel dapat meningkatkan atau mengurangi jumlah reseptor terhadap hormon atau neurotransmitter yang diberikan untuk mengubah sensitivitasnya terhadap molekul yang berbeda. Ini adalah mekanisme umpan balik yang bertindak secara lokal.

  • Perubahan konformasi reseptor sedemikian rupa sehingga pengikatan agonis tidak mengaktifkan reseptor. Ini terlihat pada reseptor saluran ion.
  • Pelepasan molekul efektor terlihat pada reseptor terhubung protein G.
  • Pengasingan reseptor (internalisasi)[9] misalnya dalam kasus reseptor hormon.

Ligan[sunting | sunting sumber]

Ligan untuk reseptor sangat beragam seperti reseptornya. Contohnya termasuk: [10]

Ekstraseluler[sunting | sunting sumber]

Reseptor Ligan Arus ion
Reseptor asetilkolin nikotinik Asetilkolin, nikotin Na +, K +, Ca 2+ [10]
Reseptor glisn (GlyR) Glisin, strychnine Cl - > HCO - 3 [10]
Reseptor GABA: GABA-A, GABA-C GABA Cl - > HCO - 3 [10]
Reseptor glutamat: reseptor NMDA, reseptor AMPA, dan reseptor Kainate Glutamat Na +, K +, Ca 2+ [10]
Reseptor 5-HT3 Serotonin Na +, K + [10]
Reseptor P2X ATP Ca 2+, Na +, Mg 2+ [10]

Intraseluler[sunting | sunting sumber]

Reseptor Ligan Arus ion
Kanal ion nukleotida siklik cGMP (penglihatan), cAMP dan cGTP (penciuman) Na +, K + [10]
Reseptor IP3 IP<sub id="mwAQU">3</sub> Ca 2+ [10]
Reseptor ATP intraseluler ATP (menutup saluran) [10] K + [10]
Reseptor ryanodine Ca 2+ Ca 2+ [10]

Peran dalam kelainan genetik[sunting | sunting sumber]

Banyak kelainan genetik melibatkan cacat bawaan pada gen reseptor. Seringkali, sulit untuk menentukan apakah reseptor tidak berfungsi atau hormon diproduksi pada tingkat yang menurun; ini menimbulkan kelompok kelainan endokrin "pseudo-hypo-", di mana tampaknya ada penurunan tingkat hormonal sementara pada kenyataannya reseptor yang tidak merespon cukup terhadap hormon.

Dalam sistem imun[sunting | sunting sumber]

Reseptor utama dalam sistem imun yaitu reseptor pengenalan pola (PRR), reseptor Toll-like (TLR), reseptor pembunuh diaktifkan dan reseptor pembunuh inhibitor (KAR dan KIR), reseptor komlemen, reseptor Fc, reseptor sel B dan reseptor sel T. [11]

  1. ^ a b c Hall, JE (2016). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. hlm. 930–937. ISBN 978-1-4557-7005-2. 
  2. ^ "The impact of GPCR structures on pharmacology and structure-based drug design". British Journal of Pharmacology. 159 (5): 986–96. March 2010. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00476.x. PMC 2839258alt=Dapat diakses gratis. PMID 19912230. 
  3. ^ "Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers". Nature Chemical Biology. 7 (10): 740–7. August 2011. doi:10.1038/nchembio.642. PMC 3177959alt=Dapat diakses gratis. PMID 21873996. 
  4. ^ a b Rang & Dale's Pharmacology (edisi ke-7th). Elsevier Churchill Livingstone. 2012. ISBN 978-0-7020-3471-8. 
  5. ^ "Constitutive activity and inverse agonists of G protein-coupled receptors: a current perspective". Molecular Pharmacology. 64 (6): 1271–6. December 2003. doi:10.1124/mol.64.6.1271. PMID 14645655. 
  6. ^ "Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. I. Problems and theory". Archives Internationales De Pharmacodynamie Et De Therapie. 99 (1): 32–49. September 1954. PMID 13229418. 
  7. ^ "A modification of receptor theory". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 11 (4): 379–93. December 1956. doi:10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x. PMC 1510558alt=Dapat diakses gratis. PMID 13383117. 
  8. ^ Silverman RB (2004). "3.2.C Theories for Drug—Receptor Interactions". The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (edisi ke-2nd). Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7. 
  9. ^ "Short-term desensitization of the angiotensin II receptor of bovinde adrenal glomerulosa cells corresponds to a shift from a high to low affinity state". Endocrinology. 135 (5): 2130–6. November 1994. doi:10.1210/en.135.5.2130. 
  10. ^ a b c d e f g h i j k l Medical physiology: a cellular and molecular approach. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders. 2005. hlm. 90. ISBN 1-4160-2328-3. 
  11. ^ Immunology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2008. hlm. 20. ISBN 0-7817-9543-5.