Lompat ke isi

Sildenafil

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Sildenafil
Data klinis
Pengucapan/sɪlˈdɛnəfɪl/ sil-DEN-ə-fil
Nama dagangCamastil, Ericfil, Topgra, Viagra, Viastar, dll
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa699015
License data
Kategori
kehamilan
    Rute
    pemberian    		Oral, sublingual, intravena
    Kelas obatPDE5 inhibitor
    Kode ATC
    Status hukum
    Status hukum
    Data farmakokinetika
    Bioavailabilitas41% (rata-rata)[8]
    Pengikatan protein~96%
    MetabolismeHati: CYP3A4 (rute mayor), CYP2C9 (rute minor)
    MetabolitN-desmetilsildenafil (~50% potensi untuk PDE5)
    Onset aksi20 minutes
    Waktu paruh eliminasi3–4 jam
    EkskresiFeses (~80%), urin (~13%)[5]
    Pengenal
    • 5-{2-Etoksi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-6H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
    Nomor CAS
    PubChem CID
    DrugBank
    ChemSpider
    UNII
    KEGG
    ChEBI
    ChEMBL
    Ligan PDB
    CompTox Dashboard (EPA)
    ECHA InfoCard100.122.676 Sunting di Wikidata
    Data sifat kimia dan fisik
    RumusC22H30N6O4S
    Massa molar474,58 g·mol−1
    Model 3D (JSmol)
    • CCCC1=NN(C2=C1N=C(NC2=O)C3=C(C=CC(=C3)S(=O)(=O)N4CCN(CC4)C)OCC)C
    • InChI=1S/C22H30N6O4S/c1-5-7-17-19-20(27(4)25-17)22(29)24-21(23-19)16-14-15(8-9-18(16)32-6-2)33(30,31)28-12-10-26(3)11-13-28/h8-9,14H,5-7,10-13H2,1-4H3,(H,23,24,29) N
    • Key:BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N N
     ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

    Sildenafil adalah obat yang digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi dan hipertensi arteri pulmonal.[5][9] Obat ini juga terkadang digunakan di luar label untuk pengobatan gejala tertentu pada fenomena Raynaud sekunder.[10] Tidak jelas apakah obat ini efektif untuk mengobati disfungsi seksual pada wanita. Obat ini dapat dikonsumsi secara oral (ditelan), intravena (disuntikkan ke pembuluh darah), atau melalui rute sublingual (diletakkan di bawah lidah).[9][11] Onset ketika dikonsumsi secara oral biasanya dalam waktu dua puluh menit dan berlangsung selama sekitar dua jam.[9]

    Efek samping yang umum termasuk sakit kepala, mulas, dan kulit memerah. Kehati-hatian disarankan bagi mereka yang memiliki penyakit kardiovaskular. Efek samping yang jarang tetapi serius termasuk masalah penglihatan, kehilangan pendengaran, dan ereksi berkepanjangan (priapisme) yang dapat menyebabkan kerusakan pada penis. Sildenafil tidak boleh dikonsumsi oleh orang yang menggunakan donor oksida nitrat seperti nitrogliserin, karena dapat mengakibatkan penurunan tekanan darah yang serius.[9]

    Sildenafil bekerja dengan memblokir fosfodiesterase 5 (PDE5), enzim yang mendorong pemecahan cGMP, yang mengatur aliran darah di penis. Obat ini membutuhkan gairah seksual untuk bekerja, dan tidak dengan sendirinya menyebabkan atau meningkatkan gairah seksual. Hal ini juga mengakibatkan pelebaran pembuluh darah di paru-paru.[9]

    Pfizer awalnya menemukan obat ini pada tahun 1989 saat mencari pengobatan untuk angina pektoris.[12] Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat dan Uni Eropa pada tahun 1998.[6][9][12][13] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[14][15] Di Britania Raya, obat ini tersedia secara bebas (OTC).[16]

    Sejarah

    [sunting | sunting sumber]

    Sildenafil (senyawa UK-92.480) disintesis oleh sekelompok ahli kimia farmasi yang dipimpin oleh Simon Campbell[17] yang bekerja di fasilitas penelitian Pfizer di Sandwich, Kent, Inggris. Obat ini awalnya dipelajari untuk digunakan pada hipertensi (tekanan darah tinggi) dan angina pektoris (gejala penyakit jantung iskemik).[18] Uji klinis pertama dilakukan di Rumah Sakit Morriston di Swansea.[19] Uji klinis Fase I di bawah arahan Ian Osterloh menunjukkan bahwa obat tersebut memiliki sedikit efek pada angina, tetapi dapat menyebabkan ereksi penis yang nyata.[20][21] Oleh karena itu, Pfizer memutuskan untuk memasarkannya untuk disfungsi ereksi, bukan untuk angina; keputusan ini menjadi contoh reposisi obat yang sering dikutip.[22][23] Obat ini dipatenkan pada tahun 1996, disetujui untuk digunakan dalam disfungsi ereksi oleh FDA pada tanggal 27 Maret 1998, menjadi pengobatan oral pertama yang disetujui untuk mengobati disfungsi ereksi di Amerika Serikat, dan ditawarkan untuk dijual di Amerika Serikat pada akhir tahun itu.[24] Obat ini segera menjadi sukses besar: penjualan tahunan Viagra mencapai puncaknya pada tahun 2008 sebesar US$1,934 miliar.[25]Templat:Globalise-inline

    Kegunaan

    [sunting | sunting sumber]

    Medis

    [sunting | sunting sumber]

    Disfungsi ereksi

    [sunting | sunting sumber]

    Indikasi utama sildenafil adalah pengobatan disfungsi ereksi (ketidakmampuan mempertahankan ereksi yang memuaskan untuk menyelesaikan persetubuhan). Penggunaannya sekarang menjadi salah satu pengobatan standar untuk disfungsi ereksi, termasuk untuk pria dengan diabetes melitus.[26]

    Disfungsi ereksi terkait antidepresan

    Bukti sementara menunjukkan bahwa sildenafil dapat membantu pria yang mengalami disfungsi ereksi akibat antidepresan.[27]

    Hipertensi paru

    [sunting | sunting sumber]

    Meskipun sildenafil memperbaiki beberapa penanda penyakit pada orang dengan hipertensi arteri paru, tampaknya tidak memengaruhi risiko kematian atau efek samping yang serius.[28]

    Fenomena Raynaud

    [sunting | sunting sumber]

    Sildenafil dan penghambat PDE5 lainnya digunakan di luar label untuk meredakan vasospasme dan mengobati iskemia berat serta tukak pada jari tangan dan kaki pada orang dengan fenomena Raynaud sekunder;[10][29] obat-obatan ini memiliki efikasi sedang dalam mengurangi frekuensi dan durasi episode vasospastik.[10] Pada tahun 2016, peran mereka secara umum dalam Raynaud belum jelas.[29]

    Penyakit ketinggian

    [sunting | sunting sumber]

    Sildenafil telah menunjukkan beberapa potensi untuk meningkatkan kinerja olahraga di dataran tinggi. Namun, efikasinya secara keseluruhan belum jelas.[30]

    Edema paru ketinggian

    Sildenafil telah dipelajari untuk edema paru ketinggian (HAPE), tetapi penggunaannya saat ini tidak direkomendasikan untuk indikasi tersebut.[31]

    Non-medis

    [sunting | sunting sumber]

    Penggunaan Rekreasi

    [sunting | sunting sumber]

    Popularitas Sildenafil di kalangan dewasa muda telah meningkat selama bertahun-tahun.[32] Nama mereknya yakni Viagra, dikenal luas dalam budaya populer, dan kaitannya dengan pengobatan disfungsi ereksi telah mendorong penggunaan rekreasinya. Alasan di balik penggunaan tersebut antara lain keyakinan bahwa obat tersebut meningkatkan libido, meningkatkan performa seksual,[33] atau memperbesar ukuran penis secara permanen.[34] Studi tentang efek sildenafil ketika digunakan untuk rekreasi masih terbatas, tetapi menunjukkan bahwa efeknya kecil ketika digunakan oleh mereka yang tidak mengalami disfungsi ereksi. Dalam sebuah studi, dosis 25 mg terbukti tidak menyebabkan perubahan signifikan pada kualitas ereksi, tetapi mengurangi waktu refrakter pascaejakulasi. Studi ini juga mencatat efek plasebo yang signifikan pada kelompok kontrol.[35]

    Penggunaan sildenafil dan penghambat PDE5 lainnya untuk rekreasi tanpa resep tercatat sangat tinggi di kalangan pengguna obat-obatan terlarang.[36] Sildenafil terkadang digunakan untuk melawan efek zat lain, seringkali ilegal. Beberapa pengguna mencampurnya dengan metilendioksimetamfetamina (MDMA, ekstasi), stimulan lain, atau opiat dalam upaya untuk mengimbangi efek samping umum dari disfungsi ereksi, kombinasi yang dikenal sebagai sextasy, rockin and rollin, hammerheading, atau trail mix. Mencampurnya dengan amil nitrit, vasodilator lain, sangat berbahaya dan berpotensi fatal.[33]

    Penelitian mabuk pascaterbang

    [sunting | sunting sumber]

    Hadiah Ig Nobel tahun 2007 di bidang penerbangan diberikan kepada Patricia V. Agostino, Santiago A. Plano, dan Diego A. Golombek dari Universidad Nacional de Quilmes, Argentina, atas penemuan mereka bahwa sildenafil membantu mengatasi pemulihan mabuk pascaterbang pada hamster.[37][38]

    Olahraga

    [sunting | sunting sumber]

    Atlet profesional telah didokumentasikan menggunakan sildenafil, dengan keyakinan bahwa pembukaan pembuluh darah mereka akan memperkaya otot mereka. Pada gilirannya, mereka percaya hal itu akan meningkatkan performa mereka.[39][40]

    Analog

    [sunting | sunting sumber]

    Asetildenafil dan analog struktural sintetis sildenafil lainnya yang merupakan penghambat PDE5 telah ditemukan sebagai zat cemaran dalam sejumlah produk afrodisiak "herbal" yang dijual bebas.[41] Analog ini belum menjalani pengujian ketat seperti yang telah dilalui obat-obatan seperti sildenafil, sehingga profil efek sampingnya belum diketahui.[42] Beberapa upaya telah dilakukan untuk melarang obat-obatan ini, tetapi kemajuannya sejauh ini lambat. Bahkan di wilayah hukum yang memiliki undang-undang yang menargetkan obat-obatan desainer, undang-undang tersebut dirancang untuk melarang analog obat-obatan terlarang yang disalahgunakan, alih-alih analog obat resep. Namun, setidaknya satu kasus pengadilan telah mengakibatkan suatu produk ditarik dari pasaran.[43]

    Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) telah melarang banyak produk yang mengklaim sebagai pasak bumi, yang pada kenyataannya hanya mengandung analog sildenafil.[44][45][46] Penjual herbal palsu semacam itu biasanya merespons dengan hanya mengubah nama produk mereka.

    Efek samping

    [sunting | sunting sumber]

    Dalam uji klinis, efek samping paling umum dari penggunaan sildenafil meliputi sakit kepala, kemerahan pada wajah, gangguan pencernaan, hidung tersumbat, dan gangguan penglihatan termasuk fotofobia dan penglihatan kabur.[5] Beberapa pengguna sildenafil mengeluh melihat segala sesuatu berwarna biru (sianopsia).[47] Sianopsia ini dapat dijelaskan karena meski selektif untuk PDE5, sildenafil memiliki beberapa afinitas untuk PDE6, yang merupakan fosfodiesterase yang ditemukan di retina. Pasien yang mengonsumsi obat ini dapat mengalami kelainan penglihatan warna. Beberapa mengeluh penglihatan kabur dan kehilangan penglihatan tepi. Pada bulan Juli 2005, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memperbarui label untuk tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra), dan sildenafil (Viagra) untuk mencerminkan sejumlah kecil laporan pasca-pemasaran tentang kehilangan penglihatan mendadak, sambil mengakui bahwa "...tidak mungkin untuk menentukan apakah obat oral untuk disfungsi ereksi ini adalah penyebab hilangnya penglihatan atau apakah masalahnya terkait dengan faktor lain seperti tekanan darah tinggi atau diabetes, atau kombinasi dari masalah-masalah ini."[48] Tinjauan cermat terhadap data gabungan dari uji klinis yang berisi informasi terdokumentasi dengan baik tentang dosis dan durasi paparan obat untuk sejumlah besar pasien, tidak menghasilkan bukti peningkatan risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik atau kejadian okular merugikan lainnya yang terkait dengan penggunaan penghambat PDE5.[49]

    Efek samping yang jarang namun serius yang ditemukan melalui pengawasan pascapemasaran meliputi ereksi berkepanjangan, tekanan darah rendah yang parah, infark miokard (serangan jantung), aritmia ventrikel, strok, peningkatan tekanan intraokular, dan kehilangan pendengaran mendadak.[5] Pada bulan Oktober 2007, FDA mengumumkan bahwa pelabelan untuk semua penghambat PDE5 (termasuk sildenafil) memerlukan peringatan yang lebih jelas tentang potensi risiko kehilangan pendengaran mendadak.[50]

    Interaksi

    [sunting | sunting sumber]

    Kehati-hatian harus dilakukan oleh orang yang juga mengonsumsi penghambat protease untuk pengobatan infeksi HIV. Penghambat protease menghambat metabolisme sildenafil, yang secara efektif melipatgandakan kadar plasma sildenafil, sehingga meningkatkan kejadian dan tingkat keparahan efek samping. Pengguna penghambat protease dianjurkan untuk membatasi penggunaan sildenafil tidak lebih dari satu dosis 25 mg setiap 48 jam.[5] Obat lain yang mengganggu metabolisme sildenafil meliputi eritromisin dan simetidin, yang keduanya juga dapat menyebabkan peningkatan kadar waktu paruh plasma.[51]

    Penggunaan sildenafil dan penghambat α1 (biasanya diresepkan untuk hipertensi atau kondisi urologi, seperti hipertrofi prostat jinak) secara bersamaan dapat menyebabkan tekanan darah rendah, tetapi efek ini tidak terjadi jika keduanya dikonsumsi dengan jarak setidaknya 4 jam.[52]

    Kontraindikasi

    [sunting | sunting sumber]

    Kontraindikasinya meliputi:[5]

    Sildenafil tidak boleh digunakan jika aktivitas seksual tidak disarankan karena faktor risiko kardiovaskular yang mendasarinya.[54]

    Deteksi pada fluida biologis

    [sunting | sunting sumber]

    Sildenafil dan/atau N-desmetilsildenafil, metabolit aktif utamanya, dapat diukur dalam plasma, serum, atau darah lengkap untuk menilai status farmakokinetik pada mereka yang menerima obat secara terapeutik, untuk memastikan diagnosis pada korban keracunan potensial, atau untuk membantu investigasi forensik dalam kasus overdosis yang fatal.[55]

    Mekanisme kerja

    [sunting | sunting sumber]
    Struktur kristal PDE5 manusia dengan sildenafil terikat, entri PDB 1udt[56]

    Sildenafil melindungi guanosina monofosfat siklik (cGMP) dari degradasi oleh fosfodiesterase tipe 5 (PDE5) spesifik-cGMP di korpus kavernosum penis. Oksida nitrat (NO) di korpus kavernosum penis berikatan dengan reseptor guanilat siklase, yang mengakibatkan peningkatan kadar cGMP, yang menyebabkan relaksasi otot polos (vasodilasi) bantalan intima arteri helisin. Relaksasi otot polos ini menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan aliran darah ke jaringan spons penis, yang menyebabkan ereksi.[57] Robert Francis Furchgott, Ferid Murad, dan Louis José Ignarro memenangkan Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1998 untuk studi independen mereka tentang jalur metabolisme oksida nitrat dalam vasodilatasi otot polos.

    Mekanisme molekuler relaksasi otot polos melibatkan enzim kinase protein dependen CGMP, yang juga dikenal sebagai PKG. Kinase ini diaktifkan oleh cGMP dan memfosforilasi beberapa target dalam sel otot polos, yaitu fosfatase rantai ringan miosin, RhoA, reseptor IP3, fosfolipase C, dan lainnya. Secara keseluruhan, hal ini mengakibatkan penurunan kalsium intraseluler dan protein desensitisasi terhadap efek kalsium, yang menyebabkan relaksasi otot polos.[58]

    Sildenafil adalah penghambat poten dan selektif dari fosfodiesterase tipe 5 (PDE5) spesifik-cGMP, yang bertanggung jawab atas degradasi cGMP di korpus kavernosum. Struktur molekul sildenafil mirip dengan cGMP dan bertindak sebagai agen pengikat kompetitif PDE5 di korpus kavernosum, menghasilkan lebih banyak cGMP dan peningkatan respons penis terhadap rangsangan seksual.[57][59] Tanpa rangsangan seksual, dan oleh karena itu kurangnya aktivasi sistem NO/cGMP, sildenafil seharusnya tidak menyebabkan ereksi. Obat lain yang beroperasi dengan mekanisme yang sama termasuk tadalafil (Cialis) dan vardenafil (Levitra).

    Sildenafil dipecah di hati oleh metabolisme hati menggunakan enzim sitokrom P450, terutama CYP450 3A4 (rute utama), tetapi juga oleh isoenzim hati CYP2C9 (rute minor). Produk utama metabolisme oleh enzim-enzim ini adalah sildenafil N-desmetilasi, yang dimetabolisme lebih lanjut. Metabolit ini juga memiliki afinitas terhadap reseptor PDE, sekitar 40% dari afinitas sildenafil. Dengan demikian, metabolit ini bertanggung jawab atas sekitar 20% aksi sildenafil. Sildenafil diekskresikan sebagai metabolit terutama dalam feses (sekitar 80% dari dosis oral yang diberikan) dan dalam jumlah yang lebih sedikit dalam urin (sekitar 13% dari dosis oral yang diberikan). Jika dikonsumsi dengan makanan berlemak tinggi, penyerapannya berkurang; waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum meningkat sekitar satu jam, dan konsentrasi maksimum itu sendiri berkurang hampir sepertiganya.[60]

    Rute pemberian

    [sunting | sunting sumber]
    • Bila dikonsumsi secara oral, sildenafil untuk disfungsi ereksi menghasilkan waktu rata-rata untuk timbulnya ereksi selama 27 menit (berkisar antara 12 hingga 70 menit).[61]
    • Penggunaan sildenafil sublingual untuk disfungsi ereksi menghasilkan rata-rata timbulnya aksi selama 15 menit dan berlangsung selama rata-rata 40 menit[11]

    Sintesis kimia

    [sunting | sunting sumber]

    Tahapan preparasi untuk sintesis sildenafil adalah:[62]

    1. Metilasi etil ester asam 3-propilpirazol-5-karboksilat dengan dimetil sulfat panas
    2. Hidrolisis dengan natrium hidroksida (NaOH) encer menjadi asam bebas
    3. Nitrasi dengan oleum/asam nitrat berasap
    4. Pembentukan karboksamida dengan refluks tionil klorida/NH4OH
    5. Reduksi gugus nitro menjadi gugus amino
    6. Asilasi dengan 2-etoksibenzoil klorida
    7. Siklisisasi
    8. Sulfonasi menjadi turunan klorosulfonil
    9. Kondensasi dengan 1-metilpiperazina.

    Masyarakat dan budaya

    [sunting | sunting sumber]

    Pemasaran dan penjualan

    [sunting | sunting sumber]
    Sekantong besar Viagra palsu

    Di AS, meskipun sildenafil hanya tersedia dengan resep dokter, obat ini diiklankan langsung kepada konsumen di TV (yang terkenal didukung oleh mantan Senator Amerika Serikat Bob Dole dan bintang sepak bola Pelé). Banyak situs di internet menawarkan Viagra untuk dijual setelah "konsultasi daring", seringkali berupa kuesioner web sederhana.[63][64] Nama Viagra telah menjadi begitu terkenal sehingga banyak afrodisiak palsu sekarang menyebut diri mereka "viagra herbal" atau disajikan sebagai tablet biru yang meniru bentuk dan warna produk Pfizer. Viagra juga secara informal dikenal sebagai "vitamin V", "pil biru", atau "berlian biru", serta berbagai julukan lainnya.

    Viagra dan produk lain untuk disfungsi seksual, yang disebut sexuopharmaceuticals, mengembangkan jenis pemasaran khusus baru untuk produk tersebut.[65] Viagra dan obat resep serupa dipromosikan melalui gambar di media hingga menjadi ikon budaya, yang pada saat itu merupakan fenomena yang relatif baru yang diketahui hanya diizinkan di Amerika Serikat dan Selandia Baru dan diyakini telah berkontribusi secara signifikan terhadap norma-norma mengenai seksualitas pria.[66] Seorang penulis mencatat bahwa meskipun efek Viagra hanya terbatas pada pembuluh darah penis, iklan secara rutin menggunakan citra pasangan yang berpelukan, tersenyum, dan menari, dengan penulis mengklaim bahwa perusahaan farmasi menipu dalam penggunaan iklan tersebut.[67]

    Pada tahun 2000, penjualan Viagra menyumbang 92% dari pasar global untuk pil disfungsi ereksi yang diresepkan.[68] Pada tahun 2007, pangsa pasar Viagra di dunia anjlok hingga sekitar 50%[69] karena beberapa faktor, termasuk masuknya Cialis dan Levitra, beserta beberapa obat palsu dan klon, dan laporan kehilangan penglihatan pada orang yang mengonsumsi penghambat PDE5.[70][71] Pada tahun 2008, FDA memaksa Pfizer untuk menghapus Viva Cruiser, sebuah permainan iklan untuk Viagra, agar tidak muncul di Forbes, setelah permainan tersebut gagal mengungkapkan informasi risiko tentang obat tersebut.[72][73]

    Pada bulan Februari 2007, diumumkan bahwa Boots, jaringan apotek Britania Raya, akan mencoba penjualan Viagra secara bebas di toko-toko di Manchester, Inggris. Pria berusia antara 30 dan 65 tahun akan memenuhi syarat untuk membeli empat tablet setelah berkonsultasi dengan apoteker.[74] Pada tahun 2017, Badan Pengatur Obat-obatan dan Produk Kesehatan (MHRA) memberlakukan undang-undang yang memperluas hal ini secara nasional,[75] yang mengizinkan formulasi Sildenafil bermerek tertentu, (contohnya Viagra Connect 50 mg), untuk dijual bebas dan tanpa resep di seluruh Britania Raya mulai awal tahun 2018. Meskipun penjualan tersebut masih memerlukan konsultasi dengan apoteker, pembatasan lain dari uji coba tersebut telah dihapus, yang memungkinkan pelanggan yang berusia di atas 18 tahun untuk membeli pil dalam jumlah tak terbatas.[76] Keputusan tersebut dibuat, sebagian, untuk mengurangi penjualan daring pengobatan disfungsi ereksi palsu dan berpotensi berbahaya.

    Pada bulan Mei 2013, Pfizer selaku yang memproduksi Viagra, mengatakan kepada Associated Press bahwa mereka akan mulai menjual obat tersebut langsung kepada orang-orang di situs webnya.[77]

    Paten Pfizer untuk Viagra berakhir di luar AS pada tahun 2012; Di AS, masa berlakunya akan berakhir, tetapi Pfizer menyelesaikan litigasi dengan Mylan dan Teva, yang kemudian menyetujui bahwa kedua perusahaan dapat memperkenalkan obat generik di AS pada 11 Desember 2017.[78][79] Pada Desember 2017, Pfizer merilis Viagra versi generiknya sendiri.[80][81]

    Pada tahun 2018, FDA telah menyetujui lima belas produsen obat untuk memasarkan sildenafil generik di Amerika Serikat. Tujuh dari perusahaan ini berbasis di India.[82][83]

    Paten Viagra sildenafil Pfizer untuk mengobati disfungsi ereksi berakhir pada April 2020.[84]

    Palsu

    [sunting | sunting sumber]

    Viagra palsu, meskipun umumnya lebih murah,[85] dapat mengandung zat berbahaya atau zat yang memengaruhi cara kerja Viagra, seperti tinta printer biru, amfetamin, metronidazol, asam borat, dan racun tikus.[86]

    Viagra adalah salah satu obat yang paling banyak dipalsukan di dunia.[87][88] Menurut studi Pfizer tahun 2012, sekitar 80% situs yang mengklaim menjual Viagra menjual obat palsu.[86]

    Rilis Oktober 2023 menyatakan bahwa obat disfungsi ereksi adalah obat yang paling banyak disita oleh Interpol,[89] yang mencakup 22% dari penyitaan.[90] Jaringan internasional mungkin aktif.[91][92]

    Isu Regional

    [sunting | sunting sumber]

    Amerika Serikat

    [sunting | sunting sumber]

    Pada tahun 1992, Pfizer mengajukan paten yang mencakup zat sildenafil dan penggunaannya untuk mengobati penyakit kardiovaskular.[93] Zat ini akan dipasarkan sebagai Revatio. Paten tersebut diterbitkan pada tahun 1993 dan berakhir pada tahun 2012. Paten untuk Revatio (yang diindikasikan untuk hipertensi arteri pulmonal, bukan disfungsi ereksi) berakhir pada akhir tahun 2012. Versi generik dari sildenafil dosis rendah ini telah tersedia di AS dari sejumlah produsen, termasuk Greenstone, Mylan, dan Watson, sejak awal tahun 2013.[94] Penyedia layanan kesehatan dapat meresepkan sildenafil generik untuk disfungsi ereksi. Untuk sementara waktu, sildenafil generik tidak tersedia dalam dosis yang sama dengan Viagra bermerek, sehingga penggunaan dosis yang biasanya diperlukan untuk mengobati DE mengharuskan pasien untuk mengonsumsi beberapa pil.[95]

    Pada tahun 1994, Pfizer mengajukan paten yang mencakup penggunaan sildenafil untuk mengobati disfungsi ereksi.[96] Obat ini akan dipasarkan sebagai Viagra. Paten ini diterbitkan pada tahun 2002 dan berakhir pada tahun 2019. Teva menggugat agar paten yang terakhir dibatalkan, tetapi Pfizer menang dalam kasus pengadilan distrik federal pada bulan Agustus 2011.[97] Perjanjian dengan Pfizer memungkinkan Teva untuk mulai menyediakan obat generik tersebut pada bulan Desember 2017.[95]

    Di Amerika Serikat, Pfizer menerima dua paten untuk sildenafil: satu untuk indikasinya dalam mengobati penyakit kardiovaskular (dipasarkan sebagai Revatio) dan satu lagi untuk indikasinya dalam mengobati disfungsi ereksi (dipasarkan sebagai Viagra). Zat tersebut sama pada kedua nama merek.[95]

    Sildenafil tersedia sebagai obat generik di Amerika Serikat, berlabel untuk hipertensi arteri pulmonal,[95] dan untuk mengobati disfungsi ereksi, karena patennya berakhir pada April 2020.[84]

    Di AS, Revatio dan Viagra dipasarkan oleh Viatris setelah Upjohn dipisahkan dari Pfizer.[98][99][100][101]

    Brasil

    [sunting | sunting sumber]

    Paten Pfizer untuk sildenafil sitrat berakhir di Brasil pada tahun 2010.[102]

    Kanada

    [sunting | sunting sumber]

    Di Kanada, paten Pfizer nomor 2.324.324 untuk Revatio (sildenafil yang digunakan untuk mengobati hipertensi paru) dinyatakan tidak sah oleh Pengadilan Federal pada bulan Juni 2010, berdasarkan permohonan yang diajukan oleh Ratiopharm Inc.[103][104]

    Pada tanggal 8 November 2012, Mahkamah Agung Kanada memutuskan bahwa paten Pfizer nomor 2.163.446 untuk Viagra tidak sah sejak awal karena perusahaan tersebut tidak memberikan pengungkapan penuh dalam permohonannya. Putusan tersebut yakni Teva Canada Ltd. v. Pfizer Canada Inc., merujuk pada pasal 27(3)(b) Undang-Undang Paten yang mewajibkan pengungkapan harus mencakup informasi yang cukup "untuk memungkinkan setiap orang yang ahli dalam bidang seni atau ilmu yang terkait" untuk memberikannya. Lebih lanjut ditambahkan: "Sebagai masalah kebijakan dan interpretasi hukum yang baik, pemegang paten tidak boleh "memanipulasi" sistem dengan cara ini. Menurut saya, inilah isu utama dalam banding ini."[105]

    Teva Canada meluncurkan Novo-Sildenafil, versi generik Viagra, pada hari Mahkamah Agung Kanada merilis keputusannya.[106][107][108] Agar tetap kompetitif, Pfizer kemudian menurunkan harga Viagra di Kanada.[109] Namun, pada 9 November 2012, Pfizer mengajukan mosi untuk peninjauan ulang banding tersebut di Mahkamah Agung Kanada,[110] dengan alasan bahwa pengadilan secara tidak sengaja melampaui yurisdiksinya dengan membatalkan paten tersebut.[111] Akhirnya, pada 22 April 2013, Mahkamah Agung Kanada membatalkan paten Pfizer sepenuhnya.[112]

    Mesir

    [sunting | sunting sumber]

    Mesir menyetujui penjualan Viagra pada tahun 2002, tetapi segera setelah itu mengizinkan perusahaan lokal untuk memproduksi versi generik obat tersebut, dengan alasan kepentingan masyarakat miskin yang tidak mampu membeli obat dengan harga Pfizer.[113]

    Uni Eropa

    [sunting | sunting sumber]
    Tablet Sildenafil 100 miligram (resep di Uni Eropa)

    Pada bulan Juni 2013, paten Pfizer untuk sildenafil sitrat berakhir di beberapa negara anggota Uni Eropa, termasuk Austria, Denmark, Prancis, Jerman, Irlandia, Italia, Belanda, Spanyol, Swedia, Britania Raya, dan Swiss.[114][115][116] Paten Britania Raya yang dipegang Pfizer tentang penggunaan penghambat PDE5 (lihat di bawah) sebagai pengobatan impotensi dibatalkan pada tahun 2000 karena alasan yang jelas; keputusan ini dikuatkan dalam banding pada tahun 2002.[117][118]

    Selandia Baru

    [sunting | sunting sumber]

    Sildenafil direklasifikasi di Selandia Baru pada tahun 2014 sehingga dapat dibeli bebas di apotek. Hal ini diyakini mengurangi penjualan melalui internet dan lebih aman karena pria dapat dirujuk untuk mendapatkan saran medis jika diperlukan.[119]

    Korea Selatan

    [sunting | sunting sumber]

    Pada tahun 1999, Korea Selatan memberikan dua paten kepada Pfizer terkait sildenafil. Dokumen pertama menjamin produksi dan penjualan tunggal zat ini hingga tahun 2012, sementara yang kedua memberikan Pfizer hak penggunaan eksklusif untuk mengobati disfungsi ereksi dengan sildenafil hingga tahun 2014.[120] Pada tahun 2011, Hanmi Pharmaceutical dan CJ CheilJedang mengajukan gugatan terhadap paten penggunaan eksklusif tersebut. Sistem Pengadilan Korea mengeluarkan putusan terhadap Pfizer pada bulan Juni 2012, yang mengizinkan produksi domestik sildenafil generik dengan resep tanpa hambatan.[121]

    Pada tahun 2012, Viagra kehilangan posisinya sebagai obat disfungsi ereksi terlaris di Korea Selatan. Perkembangan ini sebagian besar disebabkan oleh "diperkenalkannya produk generik." Sildenafil generik mulai tersedia untuk umum pada bulan Mei. Penjualan PalPal oleh Hanmi Pharmaceuticals mencapai total ₩22 miliar atau sekitar 86% pangsa pasar Viagra pada tahun itu.[122] Pada tahun 2017, terdapat lebih dari 50 pil sildenafil generik yang tersedia. Selama tahun tersebut, penjualan Viagra merosot menjadi 38% dari penjualan Palpal.[123]

    Britania Raya

    [sunting | sunting sumber]

    Terdapat 2.958.199 resep Sildenafil pada tahun 2016 di Inggris, dibandingkan dengan 1.042.431 pada tahun 2006.[124]

    Pada tahun 2018, Viagra Connect, formula khusus Sildenafil yang dipasarkan oleh Pfizer, tersedia untuk dijual tanpa resep di Britania Raya,[76] dalam upaya untuk memperluas ketersediaan dan mengurangi permintaan terhadap produk palsu.

    Referensi

    [sunting | sunting sumber]
    1. ↑ "Sildenafil Use During Pregnancy". Drugs.com. 7 October 2019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 October 2020. Diakses tanggal 6 October 2020.
    2. ↑ "MHRA reclassifies Viagra Connect tablets to a Pharmacy medicine".
    3. ↑ "Viagra can be sold over the counter". BBC News. 28 November 2017.
    4. ↑ "Viagra to be available without prescription in UK". CNN. 28 November 2017.
    5. 1 2 3 4 5 6 7 "Viagra- sildenafil citrate tablet, film coated". DailyMed. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 August 2020. Diakses tanggal 6 October 2020.
    6. 1 2 "Viagra EPAR". European Medicines Agency. 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 October 2020. Diakses tanggal 6 October 2020.
    7. ↑ "Revatio EPAR". European Medicines Agency. 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 November 2020. Diakses tanggal 6 October 2020.
    8. ↑ Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA (6 March 2002). "Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality". British Journal of Clinical Pharmacology. 53 (Suppl 1): 5S – 12S. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.00027.x. PMC 1874258. PMID 11879254.
    9. 1 2 3 4 5 6 "Sildenafil Citrate". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 23 April 2020. Diakses tanggal 1 December 2014.
    10. 1 2 3 Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL (October 2013). "Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials". Annals of the Rheumatic Diseases. 72 (10): 1696–9. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202836. PMID 23426043. S2CID 33666968. PDE-5 inhibitors appear to have significant but moderate efficacy in secondary [Raynaud's phenomenon].
    11. 1 2 Deveci S, Peşkircioğlu L, Aygün C, Tekin MI, Dirim A, Ozkardeş H (November 2004). "Sublingual sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: faster onset of action with less dose". International Journal of Urology. 11 (11): 989–92. doi:10.1111/j.1442-2042.2004.00933.x. PMID 15509203. S2CID 28302024.
    12. 1 2 Goldstein I, Burnett AL, Rosen RC, Park PW, Stecher VJ (January 2019). "The Serendipitous Story of Sildenafil: An Unexpected Oral Therapy for Erectile Dysfunction". Sexual Medicine Reviews. 7 (1): 115–128. doi:10.1016/j.sxmr.2018.06.005. PMID 30301707. S2CID 52945888.
    13. ↑ "Drug Approval Package: Viagra (sildenafil citrate) NDA #020895". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 27 March 1998. Diarsipkan dari asli tanggal 31 March 2021. Diakses tanggal 15 February 2021.
    14. ↑ Gordon S (11 December 2017). "Generic Viagra: Two versions of sildenafil hit the market today". CBS News. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 25 November 2018. Diakses tanggal 24 November 2018.
    15. ↑ "Competitive Generic Therapy Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 March 2023. Diarsipkan dari asli tanggal 12 February 2022. Diakses tanggal 6 March 2023.
    16. ↑ LaMattina J. "With Viagra Now Available Over-The-Counter In The U.K., Will The U.S. Follow Suit?". Forbes. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 25 November 2018. Diakses tanggal 24 November 2018.
    17. ↑ "Scientist who developed Viagra receives knighthood in New Year's Honours". The Pharmaceutical Journal. Royal Pharmaceutical Society. 2014. doi:10.1211/pj.2014.20067494. ISSN 2053-6186. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 January 2023. Diakses tanggal 14 January 2023.
    18. ↑ Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F (August 2006). "Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond". Nat Rev Drug Discov. 5 (8): 689–702. doi:10.1038/nrd2030. PMC 7097805. PMID 16883306.
    19. ↑ "Research". ABM. Abertawe Bro Morgannwg University Health Board. 4 July 2008. Diarsipkan dari asli tanggal 26 September 2008. Diakses tanggal 6 August 2008. Our clinicians regularly offer patients the opportunity to take part in trials of new drugs and treatments. Morriston Hospital in Swansea, was the first in the world to trial Viagra!
    20. ↑ Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, Gepi-Attee S, Muirhead GJ, Naylor AM, Osterloh IH, Gingell C (June 1996). "Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction". International Journal of Impotence Research. 8 (2): 47–52. PMID 8858389.
    21. ↑ Terrett NK, Bell AS, Brown D, Elllis P (1996). "Sildenafil (Viagra), a potent and selective inhibitor of Type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction". Bioorg Med Chem Lett. 6 (15): 1819–24. doi:10.1016/0960-894X(96)00323-X.
    22. ↑ Ashburn TT, Thor KB (August 2004). "Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs". Nature Reviews. Drug Discovery. 3 (8): 673–83. doi:10.1038/nrd1468. PMID 15286734. S2CID 205475073.
    23. ↑ Institute of Medicine (2014). Drug Repurposing and Repositioning: Workshop Summary. National Academies Press. ISBN 978-0-309-30204-3. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 April 2019. Diakses tanggal 11 June 2017.
    24. ↑ Kling J (1998). "From hypertension to angina to Viagra". Mod. Drug Discov. 1: 31–38. ISSN 1532-4486. OCLC 41105083.
    25. ↑ "Portions of the 2010 Financial Report". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 June 2019. Diakses tanggal 15 July 2016.
    26. ↑ Vardi M, Nini A (January 2007). "Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009 (1) CD002187. doi:10.1002/14651858.CD002187.pub3. PMC 6718223. PMID 17253475.
    27. ↑ Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K (May 2013). "Strategies for managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication". The Cochrane Database of Systematic Reviews (5) CD003382. doi:10.1002/14651858.CD003382.pub3. PMC 12052305. PMID 23728643. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 October 2020. Diakses tanggal 30 November 2019.
    28. ↑ Wang RC, Jiang FM, Zheng QL, Li CT, Peng XY, He CY, Luo J, Liang ZA (March 2014). "Efficacy and safety of sildenafil treatment in pulmonary arterial hypertension: a systematic review". Respiratory Medicine. 108 (3): 531–7. doi:10.1016/j.rmed.2014.01.003. PMID 24462476. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 August 2021. Diakses tanggal 5 November 2016.
    29. 1 2 Linnemann B, Erbe M (2016). "Raynaud's phenomenon and digital ischaemia--pharmacologic approach and alternative treatment options". VASA. Zeitschrift für Gefässkrankheiten. 45 (3): 201–12. doi:10.1024/0301-1526/a000526. PMID 27129065. Phosphodiesterase inhibitors (e.g., sildenafil) can also improve [Raynaud's phenomenon] symptoms and ulcer healing
    30. ↑ Dang ZC, Yang Z, Liu S, Du GM, Jin L, Zhao ZZ (February 2024). "Efficacy of Sildenafil on healthy humans in high‑altitude hypoxia at rest and during exercise: A meta‑analysis". Experimental and Therapeutic Medicine. 27 (2) 88. doi:10.3892/etm.2024.12376. PMC 10809317. PMID 38274336.
    31. ↑ Nieto Estrada VH, Molano Franco D, Medina RD, Gonzalez Garay AG, Martí-Carvajal AJ, Arevalo-Rodriguez I (June 2017). "Interventions for preventing high altitude illness: Part 1. Commonly-used classes of drugs". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 6 (12) CD009761. doi:10.1002/14651858.CD009761.pub2. PMC 6481751. PMID 28653390.
    32. ↑ Peterson K (21 March 2001). "Young men add Viagra to their drug arsenal". USA Today. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 September 2014. Diakses tanggal 27 December 2013.
    33. 1 2 Smith KM, Romanelli F (2005). "Recreational use and misuse of phosphodiesterase 5 inhibitors". Journal of the American Pharmacists Association. 45 (1): 63–72, quiz 73–5. doi:10.1331/1544345052843165. PMID 15730119.
    34. ↑ "Sildenafil Will Not Affect Libido - Fact!". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 August 2016. Diakses tanggal 15 July 2016.
    35. ↑ Mondaini N, Ponchietti R, Muir GH, Montorsi F, Di Loro F, Lombardi G, Rizzo M (June 2003). "Sildenafil does not improve sexual function in men without erectile dysfunction but does reduce the postorgasmic refractory time". International Journal of Impotence Research. 15 (3): 225–8. doi:10.1038/sj.ijir.3901005. PMID 12904810. S2CID 22508049.
    36. ↑ McCambridge J, Mitcheson L, Hunt N, Winstock A (March 2006). "The rise of Viagra among British illicit drug users: 5-year survey data". Drug and Alcohol Review. 25 (2): 111–3. doi:10.1080/09595230500537167. PMID 16627299. S2CID 40250895.
      - Eloi-Stiven ML, Channaveeraiah N, Christos PJ, Finkel M, Reddy R (November 2007). "Does marijuana use play a role in the recreational use of sildenafil?". The Journal of Family Practice. 56 (11): E1-4. PMID 17976333.
    37. ↑ "The 2007 Ig Nobel Prize Winners". Improbable Research. 4 October 2007. Diarsipkan dari asli tanggal 26 January 2013. Diakses tanggal 10 February 2009.
    38. ↑ Agostino PV, Plano SA, Golombek DA (June 2007). "Sildenafil accelerates reentrainment of circadian rhythms after advancing light schedules". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (23): 9834–9. Bibcode:2007PNAS..104.9834A. doi:10.1073/pnas.0703388104. PMC 1887561. PMID 17519328.
    39. ↑ Thompson T, Red C, O'Keefffe M, Vinton N (10 June 2008). "Source: Roger Clemens, host of athletes pop Viagra to help onfield performance". Daily News. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 August 2020. Diakses tanggal 10 February 2009.
    40. ↑ Busbee J (28 November 2012). "Bears' Brandon Marshall says some NFL players use Viagra … ON THE FIELD". Yahoo! Sports. Diarsipkan dari asli tanggal 5 March 2016. Diakses tanggal 28 November 2012.
    41. ↑ Venhuis BJ, de Kaste D (October 2012). "Towards a decade of detecting new analogues of sildenafil, tadalafil and vardenafil in food supplements: a history, analytical aspects and health risks". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 69: 196–208. doi:10.1016/j.jpba.2012.02.014. PMID 22464558.
    42. ↑ Oh SS, Zou P, Low MY, Koh HL (November 2006). "Detection of sildenafil analogues in herbal products for erectile dysfunction". Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A. 69 (21): 1951–8. Bibcode:2006JTEHA..69.1951S. doi:10.1080/15287390600751355. PMID 16982533. S2CID 40831895.
    43. ↑ Venhuis BJ, Blok-Tip L, de Kaste D (May 2008). "Designer drugs in herbal aphrodisiacs". Forensic Science International. 177 (2–3): e25-7. doi:10.1016/j.forsciint.2007.11.007. PMID 18178354.
    44. ↑ "FDA letter to Libidus distributor". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 11 July 2006. Diarsipkan dari asli tanggal 4 March 2016.
    45. ↑ "FDA Warns Consumers About Dangerous Ingredients in "Dietary Supplements" Promoted for Sexual Enhancement". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 12 July 2006. Diarsipkan dari asli tanggal 18 January 2017.
    46. ↑ "Hidden Risks of Erectile Dysfunction 'Treatments' Sold Online". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 February 2009. Diarsipkan dari asli tanggal 23 April 2019. Diakses tanggal 8 December 2020.
    47. ↑ "Viagra and Vision". VisionWeb. 29 October 2001. Diarsipkan dari asli tanggal 10 June 2017. Diakses tanggal 5 November 2016.
    48. ↑ "FDA Updates Labeling for Viagra, Cialis and Levitra for Rare Post-Marketing Reports of Eye Problems" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 8 July 2005. Diarsipkan dari asli tanggal 22 October 2016. Diakses tanggal 5 November 2016.
    49. ↑ Laties AM (January 2009). "Vision disorders and phosphodiesterase type 5 inhibitors: a review of the evidence to date". Drug Safety. 32 (1): 1–18. doi:10.2165/00002018-200932010-00001. PMID 19132801. S2CID 207296076.
    50. ↑ "FDA Announces Revisions to Labels for Cialis, Levitra and Viagra". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 18 October 2007. Diarsipkan dari asli tanggal 22 October 2016. Diakses tanggal 5 November 2016.
    51. ↑ Schwartz BG, Kloner RA (July 2010). "Drug interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors used for the treatment of erectile dysfunction or pulmonary hypertension". Circulation. 122 (1): 88–95. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.944603. PMID 20606131. S2CID 13207143.
    52. ↑ Kloner RA (December 2005). "Pharmacology and drug interaction effects of the phosphodiesterase 5 inhibitors: focus on alpha-blocker interactions". The American Journal of Cardiology. 96 (12B): 42M – 46M. doi:10.1016/j.amjcard.2005.07.011. PMID 16387566.
    53. ↑ Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG, Ganz P, Kaul S, Russell RO, Zusman RM (January 1999). "ACC/AHA expert consensus document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. American College of Cardiology/American Heart Association". Journal of the American College of Cardiology. 33 (1): 273–82. doi:10.1016/S0735-1097(98)00656-1. PMID 9935041.
    54. ↑ "Viagra (Sildenafil Citrate): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses". RxList. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 July 2018. Diakses tanggal 11 July 2018.
    55. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 9th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, 2011, pp. 1552–53. "Sildenafil" (PDF). Biomedical Publications. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 10 September 2011. Diakses tanggal 1 July 2011.
    56. ↑ Sung BJ, Hwang KY, Jeon YH, Lee JI, Heo YS, Kim JH, Moon J, Yoon JM, Hyun YL, Kim E, Eum SJ, Park SY, Lee JO, Lee TG, Ro S, Cho JM (September 2003). "Structure of the catalytic domain of human phosphodiesterase 5 with bound drug molecules". Nature. 425 (6953): 98–102. Bibcode:2003Natur.425...98S. doi:10.1038/nature01914. PMID 12955149. S2CID 4404590.
    57. 1 2 Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, Muirhead GJ (March 1999). "Sildenafil citrate and blood-pressure-lowering drugs: results of drug interaction studies with an organic nitrate and a calcium antagonist". The American Journal of Cardiology. 83 (5A): 21C – 28C. doi:10.1016/S0002-9149(99)00044-2. PMID 10078539.
    58. ↑ Francis SH, Busch JL, Corbin JD, Sibley D (September 2010). "cGMP-dependent protein kinases and cGMP phosphodiesterases in nitric oxide and cGMP action". Pharmacological Reviews. 62 (3): 525–63. doi:10.1124/pr.110.002907. PMC 2964902. PMID 20716671.
    59. ↑ Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA (May 1998). "Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group". The New England Journal of Medicine. 338 (20): 1397–1404. doi:10.1056/NEJM199805143382001. PMID 9580646.
    60. ↑ "Viagra Clinical Pharmacology". RxList.com. 2008. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 January 2012. Diakses tanggal 20 August 2008.
    61. ↑ Eardley I, Ellis P, Boolell M, Wulff M (2002). "Onset and duration of action of sildenafil for the treatment of erectile dysfunction". British Journal of Clinical Pharmacology. 53 (Suppl 1): 61S – 65S. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.00034.x. PMC 1874251. PMID 11879261.
    62. ↑ Dunn PJ (2005). "Synthesis of Commercial Phosphodiesterase(V) Inhibitors". Org Process Res Dev. 2005 (1): 88–97. doi:10.1021/op040019c. S2CID 93589067.
    63. ↑ Ciment J (November 1999). "Health situation in former communist bloc is dire, says Unicef". BMJ. 319 (7221): 1324. doi:10.1136/bmj.319.7221.1324g. PMC 1174637. PMID 10567131.
    64. ↑ Devine A (29 September 2008). "Chemists plan to sell Viagra on the internet". Daily Record. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 November 2012. Diakses tanggal 30 April 2012.
    65. ↑ Gurevich M, Cormier N, Leedham U, Brown-Bowers A (August 2018). "Sexual dysfunction or sexual discipline? Sexuopharmaceutical use by men as prevention and proficiency". Feminism & Psychology. 28 (3): 309–330. doi:10.1177/0959353517750682. ISSN 0959-3535. S2CID 149254089.
    66. ↑ Vares T, Braun V (July 2006). "Spreading the Word, but What Word is That? Viagra and Male Sexuality in Popular Culture". Sexualities. 9 (3): 315–332. doi:10.1177/1363460706065055. ISSN 1363-4607. S2CID 146569195.
    67. ↑ Tiefer L (1 May 2001). "A new view of women's sexual problems: Why new? Why now?". The Journal of Sex Research. 38 (2): 89–96. doi:10.1080/00224490109552075. ISSN 0022-4499. S2CID 144377564.
    68. ↑ Keith A (2000). "The economics of Viagra". Health Affairs. 19 (2): 147–57. doi:10.1377/hlthaff.19.2.147. PMID 10718028.
    69. ↑ McGuire S (1 January 2007). "Cialis gaining market share worldwide". Medical Marketing & Media. Haymarket Media. Diarsipkan dari asli tanggal 3 January 2009. Diakses tanggal 10 February 2009.
    70. ↑ Mullin R (20 June 2005). "Viagra". Chemical & Engineering News. 83 (25). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 October 2008. Diakses tanggal 20 August 2008.
    71. ↑ Berenson A (4 December 2005). "Sales of Impotence Drugs Fall, Defying Expectations". The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 October 2007. Diakses tanggal 20 August 2008.
    72. ↑ "Pfizer Courting More Controversy with Viagra 'Advergaming'". CBS News. 3 September 2008. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 December 2019. Diakses tanggal 19 December 2019.
    73. ↑ "FDA gave Pfizer hard time over Viagra game". Engadget. 24 November 2008. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 May 2018. Diakses tanggal 19 December 2019.
    74. ↑ "Over-the-counter Viagra piloted". BBC News. 11 February 2007. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 January 2009. Diakses tanggal 10 February 2009.
    75. ↑ "Viagra can be sold over the counter". BBC News. 28 November 2017. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 February 2021. Diakses tanggal 5 April 2018.
    76. 1 2 "Viagra now available over the counter without prescription in the UK". The Independent. 27 March 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 March 2021. Diakses tanggal 5 April 2018.
    77. ↑ "Pfizer to sell Viagra online, in first for Big Pharma: AP". CBS News. Associated Press. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 December 2013. Diakses tanggal 6 May 2013.
    78. ↑ Helfand C (14 April 2015). "The coming generics threat to Pfizer's Viagra brand just got scarier". FiercePharma. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 September 2017. Diakses tanggal 9 September 2017.
    79. ↑ "Viagra to go generic in 2017 according to Pfizer agreement". CBS News. 17 December 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 December 2017. Diakses tanggal 19 November 2017.
    80. ↑ Nocera J (6 December 2017). "Sex, Drugs and That Little Blue Pill". Bloomberg. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 December 2017. Diakses tanggal 10 December 2017.
    81. ↑ Mukherjee S (6 December 2017). "Why Pfizer Is About to Slash Viagra's Price in Half". Fortune. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 7 December 2017. Diakses tanggal 6 December 2017.
    82. ↑ Chandna H (7 August 2018). "Pfizer to lose patent of drug Viagra, Indian companies gear up with copycat versions: Pfizer's patent for the formulation of Viagra, used to treat impotence in men, ends in the US in 2020". Hindustan Times. New Delhi. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 April 2021. Diakses tanggal 10 August 2018.
    83. ↑ "Set to conquer US, Indian 'Viagras' may give Pfizer a hard Time". The Economic Times. Mumbai. 3 August 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 December 2020. Diakses tanggal 10 August 2010.
    84. 1 2 "Pfizer Settles Viagra® Patent Litigation With Teva". pfizer.com. Pfizer. Diakses tanggal 17 March 2025.
    85. ↑ "Record amount of counterfeit Viagra seized". www.bbc.com. 12 May 2016. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 November 2016. Diakses tanggal 26 December 2016.
    86. 1 2 Amerman D (22 May 2012). "Counterfeit Viagra, Cialis, Levitra: The Ultimate Guide". AccessRx. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 January 2017. Diakses tanggal 10 January 2017.
    87. ↑ Moran B (20 August 2013). "Cracking Down on Counterfeit Drugs — NOVA Next". PBS NOVA Next. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 January 2017. Diakses tanggal 10 January 2017.
    88. ↑ Somra G (31 August 2015). "Online pharmacies suspected of counterfeit drug sales". CNN. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 January 2017. Diakses tanggal 10 January 2017.
    89. ↑ "Erectile Dysfunction Medication the Most Seized Drug During Global Crackdown, Interpol Says". Forbes.
    90. ↑ "Global illicit medicines targeted by INTERPOL operation". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 December 2023. Diakses tanggal 10 December 2023.
    91. ↑ "Israeli-made AI exposes international fake Viagra network". 19 April 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 December 2023. Diakses tanggal 10 December 2023.
    92. ↑ "Counterfeit Viagra Pills, Footwear, Belts, Car Emblems and Headphones Worth over $32 Million Seized at the LA/Long Beach Seaport | U.S. Customs and Border Protection". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 December 2023. Diakses tanggal 10 December 2023.
    93. ↑ U.S. Patent 5.250.534
    94. ↑ "Pfizer's Revatio Goes Generic". Zacks Equity Research. 15 November 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 October 2013. Diakses tanggal 5 October 2013.
    95. 1 2 3 4 Skinner G (4 March 2016). "Yes, There Is a Way to Get Generic Viagra". Consumer Reports. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 May 2016. Diakses tanggal 4 May 2016.
    96. ↑ U.S. Patent 6.469.012
    97. ↑ Milford P (15 August 2011). "Pfizer Wins Viagra Patent Infringement Case Against Teva Pharmaceuticals". Bloomberg. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 January 2015. Diakses tanggal 1 April 2012.
    98. ↑ "Pfizer Completes Transaction to Combine Its Upjohn Business with Mylan". Pfizer. 16 November 2020. Diakses tanggal 17 June 2024 – via Business Wire.
    99. ↑ "Revatio". Pfizer. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 June 2024. Diakses tanggal 17 June 2024.
    100. ↑ "Viagra". Pfizer. Diakses tanggal 17 June 2024.
    101. ↑ "Brands". Viatris. 16 November 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 June 2024. Diakses tanggal 17 June 2024.
    102. ↑ in-PharmaTechnologist.com (28 April 2010). "Viagra patent expires in June, says Brazilian court". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 April 2012. Diakses tanggal 15 July 2016.
    103. ↑ "Revatio patent ruled invalid for lack of sound prediction and obviousness". Canadian Technology & IP Law. Stikeman Elliott. 18 June 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 3 March 2016. Diakses tanggal 14 November 2012.
    104. ↑ "Pfizer Canada Inc. v. Ratiopharm Inc., 2010 FC 612". CanLII. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 January 2013. Diakses tanggal 27 December 2013.
    105. ↑ Templat:Cite CanLII
    106. ↑ Spears J (8 November 2012). "Supreme Court ruling could lead to cheaper versions of Viagra". Toronto Star. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 March 2013. Diakses tanggal 14 November 2012.
    107. ↑ Hanly K (8 November 2012). "Canadian Supreme court rules Viagra patent invalid". Digital Journal. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 November 2012. Diakses tanggal 14 November 2012.
    108. ↑ "Viagra patent tossed out by Supreme Court: Decision allows generic versions of drug to be produced". CBC News. 8 November 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 September 2013. Diakses tanggal 14 November 2012.
    109. ↑ "Pfizer Canada drops Viagra price after generic versions get Supreme Court green light". Financial Post. 22 November 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 November 2012. Diakses tanggal 9 February 2013.
    110. ↑ "SCC Case Information, Docket No. 33951". January 2001. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2013. Diakses tanggal 14 November 2012.
    111. ↑ Makin K (15 November 2012). "In rare move, Pfizer asks Supreme Court to reconsider ruling that killed Viagra patent". The Globe and Mail. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 February 2013. Diakses tanggal 15 November 2012.
    112. ↑ Henderson GL, D'Iorio H (22 April 2013). "The Supreme Court of Canada holds Pfizer's Viagra patent invalid". Lexology. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2013. Diakses tanggal 27 December 2013.
    113. ↑ Allam A (4 October 2002). "Seeking Investment, Egypt Tries Patent Laws". New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 May 2013. Diakses tanggal 1 April 2013.
    114. ↑ "Actavis Launches Generic Viagra in Europe as Patents Expire". 24 June 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 October 2013. Diakses tanggal 25 October 2013.
    115. ↑ Edwards J (21 October 2009). "What Will Happen When Viagra Goes Generic?". AccessRx.com. Diarsipkan dari asli tanggal 23 April 2011. Diakses tanggal 25 March 2011.
    116. ↑ "Is Viagra about to lose its pulling power in the UK?". The Guardian. 3 June 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 October 2013. Diakses tanggal 13 June 2013.
    117. ↑ Murray R (23 January 2002). "Viagra ruling upsets Pfizer". London: Telegraph Media Group Limited. Diarsipkan dari asli tanggal 22 August 2009. Diakses tanggal 10 February 2009.
    118. ↑ "Pfizer Loses UK Battle on Viagra Patent". UroToday. Thomson Reuters. 17 June 2002. Diarsipkan dari asli tanggal 25 June 2007. Diakses tanggal 10 February 2009.
    119. ↑ Gauld N (31 January 2018). "Viagra from the pharmacist: insight from reclassification in New Zealand". Pharmaceutical Journal. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 May 2021. Diakses tanggal 2 April 2018.
    120. ↑ "Generic Viagra developers queue up, but may have to wait". The Korea Herald. 14 March 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 December 2021. Diakses tanggal 28 December 2021.
    121. ↑ "Approved Viagra copies flood drugstores in Korea". Reuters. 1 June 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 December 2021. Diakses tanggal 28 December 2021.
    122. ↑ "Viagra loses top spot in Korean market". The Korea Herald. 10 April 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 December 2021. Diakses tanggal 28 December 2021.
    123. ↑ "Hanmi leads erectile dysfunction drug sales". KBR (dalam bahasa Korea). 12 December 2017. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 December 2021. Diakses tanggal 28 December 2021.
    124. ↑ "Viagra prescriptions almost triple in a decade". The Pharmaceutical Journal. 12 February 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 July 2024. Diakses tanggal 1 July 2024.

    Pranala luar

    [sunting | sunting sumber]
    Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Sildenafil&oldid=27965481"