Metaloproteinase matriks

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Jump to navigation Jump to search

Metaloproteinase matriks (MMP) juga dikenal sebagai matriksin, adalah endopeptidase mengandung seng tergantung kalsium;[1] anggota keluarga lainnya adalah adamalisin, serralisin, dan astacin. MMP adalah keluarga besar protease dikenal sebagai superfamili metzincin.[2]

Secara kolektif, enzim ini mampu mendegradasi semua jenis protein matriks ekstraselular, tetapi juga dapat memproses sejumlah molekul bioaktif. Mereka diketahui terlibat dalam pembelahan reseptor permukaan sel, pelepasan ligan apoptosis (seperti ligan FAS), dan inaktivasi kemokin/sitokin.[3] MMP juga dipertimbangakn memainkan peran utama dalam perilaku sel seperti proliferasi sel, migrasi (adhesi/dispersi), diferensiasi, angiogenesis, apoptosis, dan pertahanan inang.

MMP pertama kali dijelaskan pada vertebrata (1962),[4] termasuk manusia, tetapi telah ditemukan dalam invertebrata dan tanaman. Mereka dibedakan dari endopeptidase lain dengan ketergantungan mereka pada ion logam sebagai kofaktor, kemampuan mereka untuk mendegradasi matriks ekstraselular, dan urutan DNA evolusi spesifik.

Sejarah[sunting | sunting sumber]

MMP dideskripsikan awalnya oleh Jerome Gross dan Charles Lapiere (1962), yang mengamati aktivitas enzimatik (degradasi kolagen heliks tiga) selama metamorfosis ekor kecebong (dengan menempatkan ekor kecebong dalam piring matriks kolagen).[5] Oleh karena itu, enzim bernama kolagenase interstitial (MMP-1).

Kemudian, dimurnikan dari kulit manusia (1968), dan dikenal disintesis sebagai zimogen.[6]

"Sistein switch" digambarkan pada tahun 1990.[7]

Struktur[sunting | sunting sumber]

MMP memiliki struktur domain umum. Tiga domain umum adalah pro-peptida, domain katalitik, dan domain C-terminal mirip haemopexin, yang terkait dengan domain katalitik oleh daerah engsel yang fleksibel.[2]

Klasifikasi[sunting | sunting sumber]

MMP dapat dibagi dengan cara yang berbeda.

Gen[sunting | sunting sumber]

Gen Nama Lokasi Deskripsi
MMP1 Interstitial collagenase sekresi Substrat termasuk Col I, II, III, VII, VIII, X, gelatin
MMP2 Gelatinase-A, 72 kDa gelatinase sekresi Substrat termasuk Gelatin, Col I, II, III, IV, Vii, X
MMP3 Stromelysin 1 sekresi Substrat termasuk Col II, IV, IX, X, XI, gelatin
MMP7 Matrilysin, PUMP 1 sekresi terkait membran melalui pengikatan pada kolesterol sulfat pada membran sel, substrat termasuk: fibronectin, laminin, Col IV, gelatin
MMP8 Neutrophil collagenase sekresi Substrat termasuk Col I, II, III, VII, VIII, X, aggrecan, gelatin
MMP9 Gelatinase-B, 92 kDa gelatinase sekresi Substrat termasuk Gelatin, Col IV, V
MMP10 Stromelysin 2 sekresi Substrat termasuk Col IV, laminin, fibronectin, elastin
MMP11 Stromelysin 3 sekresi MMP-11 menunjukkan lebih serupa dengan MT-MMPs, yaitu convertase-activatable dan disekresikan dikarenakan biasanya berkaitan dengan convertase-activatable MMP. Substrat termasuk Col IV, fibronectin, laminin, aggrecan
MMP12 Macrophage metalloelastase sekresi Substrat termasuk elastin, fibronectin, Col IV
MMP13 Collagenase 3 sekresi Substrat termasuk Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, gelatin
MMP14 MT1-MMP terkait membran MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin
MMP15 MT2-MMP terkait membran MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin
MMP16 MT3-MMP terkait membran MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin
MMP17 MT4-MMP terkait membran glycosyl phosphatidylinositol-attached; substrat termasuk fibrinogen, fibrin
MMP18 Collagenase 4, xcol4, xenopus collagenase Tidak diketahui ortolog manusia
MMP19 RASI-1, kadang-kadang diasosiasikan dengan stromelysin-4
MMP20 Enamelysin sekresi
MMP21 X-MMP sekresi
MMP23A CA-MMP terkait membran type-II transmembrane cysteine array
MMP23B terkait membran type-II transmembrane cysteine array
MMP24 MT5-MMP terkait membran MMP transmembran jenis 1
MMP25 MT6-MMP terkait membran glycosyl phosphatidylinositol-attached
MMP26 Matrilysin-2, endometase
MMP27 MMP-22, C-MMP
MMP28 Epilysin sekresi Ditemukan tahun 2001 dan diberi nama demikian karena telah ditemukan di keratinosit manusia. Tidak seperti MMP lainnya enzim ini diekspresikan secara konstitutif dalam banyak jaringan (Diekspresikan tinggi dalam testis dan pada tingkat yang lebih rendah di paru-paru, jantung, otak, usus besar, usus, plasenta, kelenjar ludah, rahim, kulit). Sebuah treonin menggantikan prolin dalam switch sistein nya (PRCGVTD)[8]

Fungsi[sunting | sunting sumber]

MMP memainkan peran penting dalam renovasi jaringan yang terkait dengan berbagai proses fisiologis atau patologis seperti morfogenesis, angiogenesis, perbaikan jaringan, sirosis, arthritis, dan metastasis.

MMP membuat migrasi sel lebih mudah dengan menurunkan komponen struktural ECM. Sel, di sisi lain, memiliki reseptor untuk komponen ECM struktural misalnya integrin, karena pembelahan protein ECM oleh MMP mempengaruhi sinyal dan fungsi seluler.[9]

MMP juga terlibat pada penyakit lainnya:

  • patogenesis aorta aneurisme. MMP berlebih mendegradasi protein struktural dari dinding aorta.[10]
  • degradasi myelin-basic protein dalam penyakit nuero-inflamasi[11]
  • meningkatkan pergantian matriks pada lesi restenotik[12]
  • fibrosis liver[13]
  • degradasi jaringan pada ulserasi gastrik[14]
  • pembukaan sawar darah otak setelah cedera otak[15]
  • pemecahan jaringan ikat pada penyakit periodontal[16]
  • cedera paru akut dan ARDS[17]

Disregulasi dari keseimbangan antara MMP dan TIMP juga merupakan karakteristik dari penyakit kardiovaskular akut dan kronis.[18]

Aktivasi[sunting | sunting sumber]

Semua MMP disintesis dalam bentuk laten (zimogen). Mereka disekresikan sebagai proenzim dan membutuhkan aktivasi ekstraseluler. Mereka dapat diaktifkan secara in vitro oleh banyak mekanisme termasuk organomerkurial, agen chaotropic, dan protease lainnya. Mereka terus dijaga inaktif oleh interaksi antara gugus sistein-sulfidril dalam domain propeptida dan terikat ion seng pada domain katalitik. Aktivasi mereka membutuhkan pembuangan proteolitik dari prodomain propeptida. Aktivasi mayoritas MMP terjadi di luar sel oleh MMP aktif atau serin proteinase.

Aktivasi MMP-2 pada permukaan sel terjadi dengan jalur tahapan yang unik yang melibatkan MMP-14 (MT1- MMP) dan tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP-2).[19] Selama proses ini, TIMP-2 mengikat MMP-14 pada ujung amino dan pro-MMP-2 di ujung karboksil, yang memungkinkan bersebalahan, MMP-14 non-inhibited memecah pro-MMP-2 terikat.

Inhibitor[sunting | sunting sumber]

MMP dihambat oleh tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) endogen spesifik, yang terdiri dari keluarga empat protease inhibitor: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, dan TIMP-4.

Strategi terapi menghambat MMP[sunting | sunting sumber]

Turunan tetrasiklin[sunting | sunting sumber]

Doksisiklin, pada dosis subantimikrobial, menghambat aktivitas MMP, dan telah digunakan di berbagai sistem eksperimental untuk tujuan ini, seperti untuk erosi kornea berulang. Hal ini digunakan secara klinis untuk pengobatan penyakit periodontal dan merupakan satu-satunya inhibitor MMP yang banyak tersedia secara klinis. Obat dijual dengan nama dagang Periostat oleh perusahaan CollaGenex. Minosiklin, antibiotik tetrasiklin lain, juga telah terbukti dapat menghambat aktivitas MMP.

Bifosfonat[sunting | sunting sumber]

Bifosfonat awalnya dikembangkan untuk pengobatan gangguan dalam homeostasis kalsium dan untuk pencegahan metastasis tulang, juga menghambat aktivitas enzimatik MMP.

AE-941[sunting | sunting sumber]

AE-941 (Neovastat) yaitu ekstrak dari tulang rawan ikan hiu, menghambat MMP dan sekarang di uji klinis Fase III untuk pengobatan metastasis kanker paru-paru non-kecil.[20]

Asam asetilsalisilat[sunting | sunting sumber]

Asam asetilsalisilat (aspirin) mengurangi risiko kanker usus besar, dengan langsung menghambat aksi MMP-2.[21]

Referensi[sunting | sunting sumber]

  1. ^ Verma RP, Hansch C (March 2007). "Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs" (PDF). Bioorg. Med. Chem. 15 (6): 2223–68. doi:10.1016/j.bmc.2007.01.011. PMID 17275314. 
  2. ^ a b Matrix Metalloproteinases: Its implications in cardiovascular disorders
  3. ^ Van Lint P, Libert C (December 2007). "Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation". J. Leukoc. Biol. 82 (6): 1375–81. doi:10.1189/jlb.0607338. PMID 17709402. 
  4. ^ "Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay". Proceedings of the National Academy of Sciences. 48 (6): 1014–22. June 1962. doi:10.1073/pnas.48.6.1014. PMC 220898alt=Dapat diakses gratis. PMID 13902219. 
  5. ^ Gross J, Lapiere C (1962). "COLLAGENOLYTIC ACTIVITY IN AMPHIBIAN TISSUES: A TISSUE CULTURE ASSAY". Proc Natl Acad Sci USA. 48 (6): 1014–22. doi:10.1073/pnas.48.6.1014. PMC 220898alt=Dapat diakses gratis. PMID 13902219. 
  6. ^ Eisen A, Jeffrey J, Gross J (1968). "Human skin collagenase. Isolation and mechanism of attack on the collagen molecule". Biochim Biophys Acta. 151 (3): 637–45. doi:10.1016/0005-2744(68)90010-7. PMID 4967132. 
  7. ^ Van Wart H, Birkedal-Hansen H (1990). "The cysteine switch: a principle of regulation of metalloproteinase activity with potential applicability to the entire matrix metalloproteinase gene family". Proc Natl Acad Sci USA. 87 (14): 5578–82. doi:10.1073/pnas.87.14.5578. PMC 54368alt=Dapat diakses gratis. PMID 2164689. 
  8. ^ Lohi J, Wilson CL, Roby JD, Parks WC (2001). "Epilysin, a novel human matrix metalloproteinase (MMP-28) expressed in testis and keratinocytes and in response to injury". J Biol Chem. 276 (13): 10134–10144. doi:10.1074/jbc.M001599200. PMID 11121398. 
  9. ^ Streuli C (1999) Extracellular matrix remodelling and cellular differentiation. Curr Opin Cell Biol 11: 634-640.
  10. ^ Thompson RW, Parks WC (1996) Role of matrix metalloproteinases in abdominal aortic aneurysms. Ann N Y Acad Sci 800: 157-174.
  11. ^ Chandler S, Coates R, Gearing A, Lury J, Wells G, et al. (1995) Matrix metalloproteinases degrade myelin basic protein. Neurosci Lett 201: 223-226.
  12. ^ George SJ (2000) Therapeutic potential of matrix metalloproteinase inhibitors in atherosclerosis. Expert Opin Investig Drugs 9: 993-1007.
  13. ^ Arthur MJ (2000) Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 279: G245-249.
  14. ^ Saarialho-Kere UK, Vaalamo M, Puolakkainen P, Airola K, Parks WC, et al. (1996) Enhanced expression of matrilysin, collagenase, and stromelysin-1 in gastrointestinal ulcers. Am J Pathol 148: 519-526.
  15. ^ Rosenberg GA (1995) Matrix metalloproteinases in brain injury. J Neurotrauma 12: 833-842.
  16. ^ Golub LM, Wolff M, Roberts S, Lee HM, Leung M, et al. (1994) Treating periodontal diseases by blocking tissue-destructive enzymes. J Am Dent Assoc 125: 163-169.
  17. ^ Corbel M, Boichot E, Lagente V (2000) Role of gelatinases MMP-2 and MMP-9 in tissue remodeling following acute lung injury. Braz J Med Biol Res 33: 749-754.
  18. ^ Snoek-van Beurden PAM; Von den Hoff JW (2005). "Zymographic techniques for the analysis of matrix metalloproteinases and their inhibitors". BioTechniques. 38 (1): 73–83. doi:10.2144/05381RV01. PMID 15679089. 
  19. ^ Strongin AY, Collier I, Bannikov G, Marmer BL, Grant GA, et al. (1995) Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase. Isolation of the activated form of the membrane metalloprotease. J Biol Chem 270: 5331-5338.
  20. ^ Falardeau P, Champagne P, Poyet P, Hariton C, Dupont E (2001) Neovastat, a naturally occurring multifunctional antiangiogenic drug, in phase III clinical trials. Semin Oncol 28: 620-625.
  21. ^ Jiang MC, Liao CF, Lee PH (2001) Aspirin inhibits matrix metalloproteinase-2 activity, increases E-cadherin production, and inhibits in vitro invasion of tumor cells. Biochem Biophys Res Commun 282: 671-677.