H3K9me2

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Kata "dimetilasi" menunjukkan adanya tambahan dua gugus metil pada lisina seperti pada H3K9me2.

H3K9me2 adalah sebuah modifikasi epigenetik kepada protein histon H3 dengan adanya dimetilasi pada residu lisina ke-9 di protein histon H3. H3K9me2 berhubungan kuat dengan aktivitas represi transkripsi,[1][2][3] jumlahnya lebih tinggi pada gen yang diam/inaktif dibandingkan gen aktif, tepatnya di daerah sekitar 10kb dekat situs mulai transkripsi.[4] H3K9me2 menghambat ekspresi gen baik secara pasif (mengambat asetilasi yang memengaruhi penempelan RNA polimerase atau faktor regulasinya)[5] maupun secara aktif (menarik penghambat transkripsi).[6][7] H3K9me2 umumnya terbentang luas di daerah DNA yang miskin gen, disebut juga Large Organised Chromatin K9 domains (LOCKS). Namun, H3K9me2 juga ditemukan pada daerah kaya gen (genic) maupun daerah antargen (intergenic).[8][9][10][11] Proses sintesisnya dikatalisasi oleh G9a, EHMT1, dan PRDM2.[1][3][12] H3K9me2 dapat dihilangkan dengan berbagai enzim demetilase lisina histon (KDM) termasuk KDM1, KDM3, KDM4, dan keluarga KDM7.[13][6] Fungsi penting dari H3K9me2 cukup bervariasi, mulai dari komitmen garis keturunan sel,[10][14] pemrograman ulang sel somatis menjadi sel punca pluripoten terinduksi,[15] regulasi respon peradangan,[16][17] dan kecanduan obat.[2][18][19][20]

Nomenklatur[sunting | sunting sumber]

H3K9me2 berarti terjadi dimetilasi pada lisina 9 di subunit protein histon H3.[21]

Singkatan Arti
H3 histon H3
K singkatan umum untuk lisina
9 posisi residu asam amino

(dihitung dari ujung-N)

me grup metil
2 jumlah grup metil

yang ditambahkan

Memahami modifikasi histon[sunting | sunting sumber]

Genom sel eukariot dibungkus oleh protein khusus bernama histon. Kompleks ini dibentuk oleh kromatin. Struktur dasar dari kromatin adalah nukleosom yang terdiri dari inti histon oktamer (H2A, H2B, H3, dan H4), histon penghubung, dan sekitar 180 pasang basa DNA. Inti histon kaya akan residu lisina dan arginina. Ujung-C dari histon tadi berkontribusi kepada interaksi histon-histon dan interaksi DNA-histon. Sementara itu, ekor ujung-N merupakan tempat modifikasi pascatranslasi, seperti yang teramati pada H3K9me2.[22][23]

Implikasi epigenetik[sunting | sunting sumber]

Modifikasi pascatranslasi ekor histon, baik oleh kompleks pengubah histon maupun kompleks pemodel ulang kromatin, diinterpretasikan oleh sel menjadi keluaran transkripsi kombinatorial yang kompleks. Diperkirakan bahwa kode histon menentukan ekspresi gen dengan interaksi kompleks antarhiston di daerah tertentu.[24] Pemahaman terkini mengenai histon datang dari dua proyek berskala besar: ENCODE dan peta epigenom.[25] Tujuan dari penelitian epigenom adalah untuk menginvestigasi perubahan epigenetik di seluruh genom. Hal ini mengarah kepada kondisi kromatin yang mendefinisikan daerah genomik dengan mengelompokkan interaksi antarprotein atau antarmodifikasi histon. Kondisi kromatin telah diteliti di sel Drosophila dengan mengamati situs penempelan protein di genom. Pengunaan metode ChIP telah mengungkap daerah di genom yang ditandai oleh pita berbeda.[26] Tahapan perkembangan yang berbeda juga ditemukan di Drosophila dengan menekankan kondisi modifikasi histon.[27] Berbekal data eksperimen, kita bisa mendefinisikan kondisi kromatin berdasarkan modifikasi histon.[28] Lima modifikasi kunci berhasil ditemukan dengan masing-masing modifikasi terkait dengan fungsi sel yang berbeda.

Genom manusia dianotasi dengan kondisi kromatin. Kondisi tadi dapat digunakan sebagai cara baru untuk menganotasi genom secara independen dari sekuens genom. Kondisi kromatin juga berguna untuk mengidentifikasi elemen regulator yang tidak memiliki sekuens yang jelas seperti enhancer. Tambahan level anotasi ini memungkinkan kita untuk memahami lebih dalam regulasi gen di sel spesifik.[29]

Signifikansi klinis[sunting | sunting sumber]

Kecanduan[sunting | sunting sumber]

Paparan obat candu kronis dapat mengakibatkan represi G9a yang dimediasi oleh ΔFosB dan penurunan dimetilasi H3K9 di nukleus akumbens. Hal ini dapat menyebabkan arborasi dendritik, perubahan ekspresi protein sinaptik, dan peningkatan perilaku sakau.[2][18] Sebaliknya, hiperekspresi G9a di nukleus akumbens mengakibatkan peningkatan dimetilasi H3K9 dan menghambat induksi plastisitas saraf dan perilaku oleh penggunaan obat kronis[30][31][32][33] yang terjadi melalui represi faktor transkripsi untuk ΔFosB yang dimediasi H3K9me2 dan represi berbagai target transkripsi ΔFosB oleh H3K9me2 (misalnya, CDK5).[2][18][31] Keterlibatan H3K9me2 dalam umpan balik berulang dan peran patofisioliogis sentral dari overekspresi ΔFosB sebagai pemicu mekanistik untuk kecaduan[2][34] memicu reduksi H3K9me2 di nukleus akumbens setelah paparan berulang terhadap obat candu.[18][31]

Ataksia Friedreich[sunting | sunting sumber]

R-loop ditemukan dengan penanda H3K9me pada FXN di sel ataksia Friedreich.[35]

Penyakit kardiovaskular (PJPD)[sunting | sunting sumber]

Penanda epigenetik H3K9me2 ditemukan pada sebagian kecil promotor gen terkait penyakit kardiovaskular di sel otot polos vaskular.[16] H3K9me2 berfungsi untuk menghambat penempelan faktor transkripsi NF-κB dan AP-1. Pada pasien dengan lesi aterosklerotik, jumlah H3K9me2 ditemukan menurun jumlahnya di sel otot polos vaskular dibandingkan jaringan aorta sehat.[36] Sel otot polos vaskular dari pasien diabetes juga menunjukkan penurunan kadar H3K9me2 dibandingkan dengan kelompok kontrol sehingga dapat disimpulkan bahwa disregulasi H3K9me2 mungkin mendasari komplikasi vaskular terkait diabetes.[37][38]

Metode deteksi[sunting | sunting sumber]

Modifikasi histon, termasuk H3K9me2, bisa dideteksi dengan berbagai teknik:

  • Chromatin Immunoprecipitation Sequencing (ChIP-sequencing) mengukur jumlah pengayaan DNA setelah menempel ke protein target dan diimunopresipitasi. Teknik ini menghasilkan optimisasi yang baik dan digunakan pada uji in vivo untuk mengukur ikatan DNA-protein yang terjadi di sel. ChIP-Seq bisa digunakan untuk mengidentifikasi dan menkuantifikasi berbagai fragmen DNA untuk modifikasi histon yang berbeda-beda di sepanjang wilayah genomik.[39]
  • CUT&RUN (Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease) dilakukan dengan mengisolasi kompleks DNA-protein langsung dari inti sel tanpa tahap presipitasi. Dalam teknik ini, antibodi yang spesifik menempel ke protein pengikat DNA dan ProtA-MNase ditambahkan ke sel yang dipermeabilisasi. MNase ditambatkan ke protein melalui interaksi ProtA-antibodi, lalu MNase akan membelah DNA yang tidak terlindungi di sekitarnya untuk melepaskan kompleks DNA-protein yang bisa diisolasi dan diurutkan.[40][41] CUT&RUN diketahui memberikan rasio sinyal terhadap noise yang lebih tinggi dibandingkan teknik ChIP konvensional. Hal ini memungkinkan CUT&RUN untuk menggunakan kedalaman pengurutan yang jauh lebih sedikit dibanding ChIP (hanya sepersepuluhnya) dan memungkinkan pemetaan genom modifikasi histon serta faktor transkripsi dengan jumlah sel yang sangat sedikit.[40][41][42]

Lihat juga[sunting | sunting sumber]

Referensi[sunting | sunting sumber]

  1. ^ a b "H3K9me2". HIstome: The Histone Infobase. Diakses tanggal 8 June 2018. 
  2. ^ a b c d e Robison AJ, Nestler EJ (October 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews. Neuroscience. 12 (11): 623–37. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21989194.  Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
  3. ^ a b Nestler EJ (August 2015). "Role of the Brain's Reward Circuitry in Depression: Transcriptional Mechanisms". International Review of Neurobiology. 124: 151–70. doi:10.1016/bs.irn.2015.07.003. PMC 4690450 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26472529. Chronic social defeat stress decreases expression of G9a and GLP (G9a-like protein), two histone methyltransferases that catalyze the dimethylation of Lys9 of histone H3 (H3K9me2) (Covington et al., 2011), a mark associated with gene repression. 
  4. ^ Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, et al. (May 2007). "High-resolution profiling of histone methylations in the human genome". Cell. 129 (4): 823–37. doi:10.1016/j.cell.2007.05.009 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17512414. 
  5. ^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S, et al. (July 2008). "Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome". Nature Genetics. 40 (7): 897–903. doi:10.1038/ng.154. PMC 2769248 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18552846. 
  6. ^ a b Shinkai Y, Tachibana M (April 2011). "H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP". Genes & Development. 25 (8): 781–8. doi:10.1101/gad.2027411. PMC 3078703 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21498567. 
  7. ^ Zhang T, Termanis A, Özkan B, Bao XX, Culley J, de Lima Alves F, et al. (April 2016). "G9a/GLP Complex Maintains Imprinted DNA Methylation in Embryonic Stem Cells". Cell Reports. 15 (1): 77–85. doi:10.1016/j.celrep.2016.03.007. PMC 4826439 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27052169. 
  8. ^ Filion GJ, van Steensel B (January 2010). "Reassessing the abundance of H3K9me2 chromatin domains in embryonic stem cells". Nature Genetics. 42 (1): 4; author reply 5–6. doi:10.1038/ng0110-4 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20037608. 
  9. ^ McDonald OG, Wu H, Timp W, Doi A, Feinberg AP (July 2011). "Genome-scale epigenetic reprogramming during epithelial-to-mesenchymal transition". Nature Structural & Molecular Biology. 18 (8): 867–74. doi:10.1038/nsmb.2084. PMC 3150339 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21725293. 
  10. ^ a b Wen B, Wu H, Shinkai Y, Irizarry RA, Feinberg AP (February 2009). "Large histone H3 lysine 9 dimethylated chromatin blocks distinguish differentiated from embryonic stem cells". Nature Genetics. 41 (2): 246–50. doi:10.1038/ng.297. PMC 2632725 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19151716. 
  11. ^ Jørgensen HF, Fisher AG (March 2009). "LOCKing in Cellular Potential". Cell Stem Cell. 4 (3): 192–4. doi:10.1016/j.stem.2009.02.007 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19265653. 
  12. ^ "Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-9 specific 3". HIstome: The Histone Infobase. Diakses tanggal 8 June 2018. 
  13. ^ Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K (May 2008). "Erasing the methyl mark: histone demethylases at the center of cellular differentiation and disease". Genes & Development. 22 (9): 1115–40. doi:10.1101/gad.1652908. PMC 2732404 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18451103. 
  14. ^ Chen X, Skutt-Kakaria K, Davison J, Ou YL, Choi E, Malik P, et al. (November 2012). "G9a/GLP-dependent histone H3K9me2 patterning during human hematopoietic stem cell lineage commitment". Genes & Development. 26 (22): 2499–511. doi:10.1101/gad.200329.112. PMC 3505820 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23105005. 
  15. ^ Rodriguez-Madoz JR, San Jose-Eneriz E, Rabal O, Zapata-Linares N, Miranda E, Rodriguez S, et al. (2017). "Reversible dual inhibitor against G9a and DNMT1 improves human iPSC derivation enhancing MET and facilitating transcription factor engagement to the genome". PLOS ONE. 12 (12): e0190275. Bibcode:2017PLoSO..1290275R. doi:10.1371/journal.pone.0190275 alt=Dapat diakses gratis. PMC 5744984 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29281720. 
  16. ^ a b Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, et al. (November 2019). "Epigenetic Regulation of Vascular Smooth Muscle Cells by Histone H3 Lysine 9 Dimethylation Attenuates Target Gene-Induction by Inflammatory Signaling". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 39 (11): 2289–2302. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312765. PMC 6818986 alt=Dapat diakses gratis. PMID 31434493. 
  17. ^ Fang TC, Schaefer U, Mecklenbrauker I, Stienen A, Dewell S, Chen MS, et al. (April 2012). "Histone H3 lysine 9 di-methylation as an epigenetic signature of the interferon response". The Journal of Experimental Medicine. 209 (4): 661–9. doi:10.1084/jem.20112343. PMC 3328357 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22412156. 
  18. ^ a b c d Nestler EJ (January 2014). "Epigenetic mechanisms of drug addiction". Neuropharmacology. 76 Pt B: 259–68. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23643695. 
  19. ^ Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Epigenetic regulation in drug addiction". Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 19 (3): 491–6. PMID 23020045. 
  20. ^ Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, et al. (April 2013). "Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation". Nature Neuroscience. 16 (4): 434–40. doi:10.1038/nn.3354. PMC 3609040 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23475113. 
  21. ^ Huang, Suming; Litt, Michael D.; Ann Blakey, C. (2015). Epigenetic Gene Expression and Regulation. Elsevier Science. hlm. 21–38. ISBN 9780127999586. 
  22. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (December 2007). "Multivalent engagement of chromatin modifications by linked binding modules". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 8 (12): 983–94. doi:10.1038/nrm2298. PMC 4690530 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18037899. 
  23. ^ Kouzarides T (February 2007). "Chromatin modifications and their function". Cell. 128 (4): 693–705. doi:10.1016/j.cell.2007.02.005 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17320507. 
  24. ^ Jenuwein T, Allis CD (August 2001). "Translating the histone code". Science. 293 (5532): 1074–80. doi:10.1126/science.1063127. PMID 11498575. 
  25. ^ Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH, et al. (The ENCODE Project Consortium) (June 2007). "Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project". Nature. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Natur.447..799B. doi:10.1038/nature05874. PMC 2212820 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17571346. 
  26. ^ Filion GJ, van Bemmel JG, Braunschweig U, Talhout W, Kind J, Ward LD, et al. (October 2010). "Systematic protein location mapping reveals five principal chromatin types in Drosophila cells". Cell. 143 (2): 212–24. doi:10.1016/j.cell.2010.09.009. PMC 3119929 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20888037. 
  27. ^ Roy S, Ernst J, Kharchenko PV, Kheradpour P, Negre N, Eaton ML, et al. (modENCODE Consortium) (December 2010). "Identification of functional elements and regulatory circuits by Drosophila modENCODE". Science. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Sci...330.1787R. doi:10.1126/science.1198374. PMC 3192495 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21177974. 
  28. ^ Kharchenko PV, Alekseyenko AA, Schwartz YB, Minoda A, Riddle NC, Ernst J, et al. (March 2011). "Comprehensive analysis of the chromatin landscape in Drosophila melanogaster". Nature. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Natur.471..480K. doi:10.1038/nature09725. PMC 3109908 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21179089. 
  29. ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, et al. (Roadmap Epigenomics Consortium) (February 2015). "Integrative analysis of 111 reference human epigenomes". Nature. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Natur.518..317.. doi:10.1038/nature14248. PMC 4530010 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25693563. 
  30. ^ Robison AJ, Nestler EJ (October 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews. Neuroscience. 12 (11): 623–37. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21989194.  Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
  31. ^ a b c Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Epigenetic regulation in drug addiction". Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 19 (3): 491–6. PMID 23020045. 
  32. ^ Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, et al. (April 2013). "Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation". Nature Neuroscience. 16 (4): 434–40. doi:10.1038/nn.3354. PMC 3609040 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23475113. 
  33. ^ Whalley K (December 2014). "Psychiatric disorders: a feat of epigenetic engineering". Nature Reviews. Neuroscience. 15 (12): 768–9. doi:10.1038/nrn3869 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25409693. 
  34. ^ Ruffle JK (November 2014). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 40 (6): 428–37. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822. 
  35. ^ Richard P, Manley JL (October 2017). "R Loops and Links to Human Disease". Journal of Molecular Biology. 429 (21): 3168–3180. doi:10.1016/j.jmb.2016.08.031. PMC 5478472 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27600412. 
  36. ^ Greißel A, Culmes M, Napieralski R, Wagner E, Gebhard H, Schmitt M, et al. (August 2015). "Alternation of histone and DNA methylation in human atherosclerotic carotid plaques". Thrombosis and Haemostasis. 114 (2): 390–402. doi:10.1160/TH14-10-0852. PMID 25993995. 
  37. ^ Chen J, Zhang J, Yang J, Xu L, Hu Q, Xu C, et al. (February 2017). "Histone demethylase KDM3a, a novel regulator of vascular smooth muscle cells, controls vascular neointimal hyperplasia in diabetic rats". Atherosclerosis. 257: 152–163. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.12.007. PMID 28135625. 
  38. ^ Villeneuve LM, Reddy MA, Natarajan R (July 2011). "Epigenetics: deciphering its role in diabetes and its chronic complications". Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. 38 (7): 451–9. doi:10.1111/j.1440-1681.2011.05497.x. PMC 3123432 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21309809. 
  39. ^ "Whole-Genome Chromatin IP Sequencing (ChIP-Seq)" (PDF). Illumina. Diakses tanggal 23 October 2019. 
  40. ^ a b Skene PJ, Henikoff S (January 2017). "An efficient targeted nuclease strategy for high-resolution mapping of DNA binding sites". eLife. 6: e21856. doi:10.7554/eLife.21856 alt=Dapat diakses gratis. PMC 5310842 alt=Dapat diakses gratis. PMID 28079019. 
  41. ^ a b Meers MP, Bryson T, Henikoff S (2019-05-16). "Improved CUT&RUN chromatin profiling and analysis tools". bioRxiv: 569129. doi:10.1101/569129 alt=Dapat diakses gratis. 
  42. ^ Hainer SJ, Fazzio TG (April 2019). "High-Resolution Chromatin Profiling Using CUT&RUN". Current Protocols in Molecular Biology. 126 (1): e85. doi:10.1002/cpmb.85. PMC 6422702 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30688406. 
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=H3K9me2&oldid=25561035"