ACVR1
Reseptor Aktivin, tipe I (ACVR1) adalah protein yang pada manusia disandi oleh gen ACVR1; juga dikenal sebagai ALK-2 (activin receptor like kinase-2).[4] ACVR1 telah dikaitkan dengan daerah kromosom 2q23-24.[5] Protein ini penting dalam jalur protein morfogenik tulang (bone morphogenic protein, BMP) yang bertanggung jawab untuk pengembangan dan perbaikan sistem kerangka. Sementara model knock-out dengan gen ini sedang diteliti, gen ACVR1 telah dikaitkan dengan Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, suatu penyakit yang ditandai dengan pembentukan tulang heterotopik di seluruh tubuh.[5]
Fungsi[sunting | sunting sumber]
Aktivin adalah faktor pertumbuhan dan faktor diferensiasi dimerik yang termasuk dalam superfamili TGF-beta dari protein pensinyalan terkait secara struktural. Aktivin mengirimkan sinyal melalui kompleks heteromerik dari reseptor serin kinase yang mencakup setidaknya dua reseptor tipe I (I dan IB) dan dua reseptor tipe II (II dan IIB). Reseptor-reseptor ini merupakan protein transmembran, terdiri dari domain ekstraseluler pengikat ligan dengan daerah kaya sistein, domain transmembran, dan domain sitoplasma dengan prediksi spesifik serin/threonine. Reseptor tipe I sangat penting untuk pensinyalan; dan reseptor tipe II diperlukan untuk mengikat ligan dan untuk ekspresi reseptor tipe I. Reseptor tipe I dan II membentuk kompleks stabil setelah pengikatan ligan, menghasilkan fosforilasi reseptor tipe I oleh reseptor tipe II. Gen ini menyandi reseptor aktivin tipe I yang menandakan respons transkripsional tertentu bersamaan dengan reseptor aktivin tipe II.[6]
Pensinyalan[sunting | sunting sumber]
ACVR1 mentransduksi sinyal dari BMP. BMP mengikat ACVR2A/ACVR2B atau BMPR2 dan kemudian membentuk kompleks dengan ACVR1. Kemudian reseptor merekrut R-SMAD SMAD1, SMAD2, SMAD3, atau SMAD6.[7]
Signifikansi klinis[sunting | sunting sumber]
Mutasi pada gen ACVR1 (= ALK2) bertanggung jawab atas penyakit langka pembentukan tulang heterotopik (ekstraskeletal), fibrodysplasia ossificans progressiva.[8][9] ACVR1 menyandi reseptor aktivin tipe-1, suatu reseptor BMP tipe-1. Mutasi ACVR1R206H menyebabkan protein ACVR1 memiliki asam amino histidin yang menggantikan (substitusi) asam amino arginin pada posisi 206.[10] Hal ini menyebabkan protein ALK2 berubah dalam domain aktivasi protein glisin-serin kritis yang akan menyebabkan protein mengikat ligan penghambatnya (FKBP12) kurang erat, dan mengaktifkan protein spesifik jalur SMAD lebih efektif daripada biasanya.[5] Hasilnya adalah jalur BMP akan terpicu terus-menerus, dan tulang akan terbentuk di jaringan lunak di seluruh tubuh. Hal ini menyebabkan sel endotelial berubah menjadi sel punca mesenkim dan kemudian menjadi tulang.[11]
Mutasi pada gen ACVR1 juga dikaitkan dengan kanker, terutama pontine glioma intrinsik (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG).[12][13][14]
Referensi[sunting | sunting sumber]
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026836 - Ensembl, May 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Activin receptor-like kinases: a novel subclass of cell-surface receptors with predicted serine/threonine kinase activity". Oncogene. 8 (10): 2879–87. October 1993. PMID 8397373.
- ^ a b c Pignolo, Robert J. (June 2013). "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Diagnosis, Management, and Therapeutic Horizons". Pediatr Endocrinol Rev.
- ^ "Entrez Gene: ACVR1 (activin A receptor, type I)".
- ^ "SB-431542 is a potent and specific inhibitor of transforming growth factor-beta superfamily type I activin receptor-like kinase (ALK) receptors ALK4, ALK5, and ALK7". Molecular Pharmacology. 62 (1): 65–74. July 2002. doi:10.1124/mol.62.1.65. PMID 12065756.
- ^ "A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva". Nature Genetics. 38 (5): 525–7. May 2006. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017.
- ^ Haupt, Julia; Stanley, Alexandra; McLeod, Claire M.; Cosgrove, Brian D.; Culbert, Andria L.; Wang, Linda; Mourkioti, Foteini; Mauck, Robert L.; Shore, Eileen M. (2019-01-01). "ACVR1R206H FOP mutation alters mechanosensing and tissue stiffness during heterotopic ossification". Molecular Biology of the Cell. 30 (1): 17–29. doi:10.1091/mbc.E18-05-0311. ISSN 1939-4586. PMC 6337906
. PMID 30379592.
- ^ "News Release of FOP's Cause". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2012-01-13. Diakses tanggal 2012-02-29.
- ^ "ALK2 R206H mutation linked to fibrodysplasia ossificans progressiva confers constitutive activity to the BMP type I receptor and sensitizes mesenchymal cells to BMP-induced osteoblast differentiation and bone formation". Journal of Bone and Mineral Research. 25 (6): 1208–15. June 2010. doi:10.1359/jbmr.091110. PMID 19929436.
- ^ "Recurrent activating ACVR1 mutations in diffuse intrinsic pontine glioma". Nature Genetics. 46 (5): 457–61. May 2014. doi:10.1038/ng.2925. PMC 4018681 . PMID 24705252.
- ^ "Cure Brain Cancer - News - Multiple Breakthroughs in Childhood Brain Cancer DIPG". Cure Brain Cancer Foundation. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-08-12. Diakses tanggal 2019-02-07.
- ^ "Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations". Nature Genetics. 46 (5): 451–6. May 2014. doi:10.1038/ng.2936. PMC 3997489 . PMID 24705254.
