Lompat ke isi

Nirmatrelvir

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Nama sistematis (IUPAC)
(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-siano-2-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]etil]-3-[(2S)-3,3-dimetil-2-[(2,2,2-trifluoroasetil)amino]butanoil]-6,6-dimetil-3-azabisiklo[3.1.0]heksana-2-karboksamida
Data klinis
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan B3(AU)
Status hukum ℞-only (CA)
Rute Oral
Pengenal
Nomor CAS 2628280-40-8
Kode ATC None
PubChem CID 155903259
DrugBank DB16691
ChemSpider 114826566
UNII 7R9A5P7H32
KEGG D12244
ChEBI CHEBI:170007
Sinonim PF-07321332
Data kimia
Rumus C23H32F3N5O4 

  • InChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1
    Key:LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N

Data fisik
Titik lebur 192.9 °C (379 °F) [1]
Xray crystal structure PDB:7si9
Struktur kristal sinar-X (PDB:7SI9 dan 7VH8) dari nirmatrelvir, penghambat protease SARS-CoV-2, yang terikat pada enzim protease 3CLpro virus. Diagram pita protein dengan obat ditampilkan sebagai batang. Residu katalitik (His41, Cys145) ditampilkan sebagai batang kuning.

Nirmatrelvir adalah obat antivirus yang dikembangkan oleh Pfizer, yang bertindak sebagai penghambat protease mirip 3C yang aktif secara oral.[1][2][3][4][5] Obat ini merupakan bagian dari kombinasi nirmatrelvir/ritonavir yang digunakan untuk mengobati COVID-19.[6]

Pengembangan

[sunting | sunting sumber]

Farmasetika

[sunting | sunting sumber]

Protease koronavirus membelah beberapa situs dalam poliprotein virus, biasanya setelah terdapat residu glutamina. Penelitian awal pada rhinovirus manusia terkait menunjukkan bahwa rantai samping glutamin fleksibel dalam penghambat dapat digantikan oleh pirolidon kaku.[7][8] Obat-obatan ini telah dikembangkan lebih lanjut sebelum pandemi Covid-19 untuk penyakit lain termasuk SARS.[9] Kegunaan penargetan protease 3CL dalam praktik dunia nyata pertama kali ditunjukkan pada tahun 2018 ketika GC376 (bakal obat dari GC373) digunakan untuk mengobati penyakit koronavirus kucing yang sebelumnya 100% mematikan, peritonitis infeksius kucing, yang disebabkan oleh koronavirus kucing.[10] Nirmatrelvir dan GC373 keduanya merupakan peptidomimetik, berbagi pirolidon yang disebutkan sebelumnya pada posisi P1 dan merupakan penghambat kompetitif. Mereka masing-masing menggunakan nitril dan aldehida untuk mengikat sisteina katalitik.[11][12] Pfizer menyelidiki dua rangkaian senyawa, dengan nitril dan benzotiazol-2-il keton sebagai gugus reaktif, dan pada akhirnya memutuskan untuk menggunakan nitril.[13]

Nirmatrelvir dikembangkan melalui modifikasi kandidat klinis sebelumnya yakni lufotrelvir,[14][perlu rujukan lengkap][15][16] yang juga merupakan penghambat protease kovalen tetapi unsur aktifnya adalah bakal obat fosfat dari hidroksiketon. Lufotrelvir perlu diberikan secara intravena, sehingga penggunaannya terbatas di rumah sakit. Modifikasi bertahap tripeptida peptidomimetik menghasilkan nirmatrelvir, yang cocok untuk pemberian oral.[1] Perubahan utama meliputi pengurangan jumlah donor ikatan hidrogen, dan jumlah ikatan yang dapat diputar dengan memperkenalkan asam amino bisiklik non-kanonik kaku (khususnya, "cincin siklopropil yang menyatu dengan dua gugus metil"[13]), yang meniru residu leusina yang ditemukan pada penghambat sebelumnya. Residu ini sebelumnya telah digunakan dalam sintesis boseprevir.[17]

Tert-leusin (singkatan: Tle) yang digunakan pada posisi P3 nirmatrelvir pertama kali diidentifikasi sebagai asam amino non-kanonik optimal dalam obat potensial yang menargetkan protease mirip SARS-CoV-2 3C menggunakan kimia kombinatorial (teknologi pustaka substrat kombinatorial hibrida).[18][19] Residu mirip leusin menyebabkan hilangnya kontak terdekat dengan glutamina pada protease mirip 3C. Untuk mengimbanginya, Pfizer mencoba menambahkan metana sulfonamida, asetamida, dan trifluoroasetamida, dan menemukan bahwa dari ketiganya trifluoroasetamida menghasilkan bioavailabilitas oral yang lebih unggul.[13]

Kimia dan farmakologi

[sunting | sunting sumber]

Rincian lengkap sintesis nirmatrelvir pertama kali dipublikasikan oleh para ilmuwan dari Pfizer.

Pada langkah kedua terakhir, asam amino homokiral sintetik digabungkan dengan amida amino homokiral menggunakan karbodiimida EDCI yang larut dalam air sebagai agen penggandeng. Zat antara yang dihasilkan kemudian diolah dengan reagen Burgess, yang mendehidrasi gugus amida menjadi nitril produk.[1]

Nirmatrelvir adalah penghambat kovalen yang mengikat langsung residu katalitik sisteina (Cys145) dari enzim sisteina protease.[20]

Dalam obat yang dikemas bersama nirmatrelvir/ritonavir, ritonavir berfungsi untuk memperlambat metabolisme nirmatrelvir melalui penghambatan enzim sitokrom, sehingga meningkatkan konsentrasi sirkulasi obat utama.[21] Efek ini juga digunakan dalam terapi HIV, di mana ritonavir digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor protease lain untuk meningkatkan farmakokinetiknya.[22]

Masyarakat dan budaya

[sunting | sunting sumber]

Pada bulan November 2021, Pfizer menandatangani perjanjian lisensi dengan Medicines Patent Pool yang didukung oleh Perserikatan Bangsa-Bangsa untuk memungkinkan nirmatrelvir diproduksi dan dijual di 95 negara.[23] Pfizer menyatakan bahwa perjanjian tersebut akan memungkinkan produsen obat lokal untuk memproduksi pil tersebut "dengan tujuan memfasilitasi akses yang lebih luas bagi populasi global". Kesepakatan ini mengecualikan beberapa negara dengan wabah COVID-19 yang besar, termasuk Brasil, Cina, Rusia, Argentina, dan Thailand.[24][25]

"Nirmatrelvir" adalah Nama Generik Internasional.[26]

Penelitian

[sunting | sunting sumber]

Penelitian yang menghasilkan nirmatrelvir dimulai pada Maret 2020, ketika Pfizer secara resmi meluncurkan proyek di pabriknya di Cambridge, Massachusetts, untuk mengembangkan obat antivirus untuk mengobati COVID-19. Pada Juli 2020, ahli kimia Pfizer berhasil mensintesis nirmatrelvir untuk pertama kalinya. Pada September 2020, Pfizer menyelesaikan studi farmakokinetik pada tikus yang menunjukkan bahwa nirmatrelvir dapat diberikan secara oral.[13] Sintesis obat yang sebenarnya untuk penelitian laboratorium dan uji klinis dilakukan di pabrik Pfizer di Groton, Connecticut.[27]

Pada Februari 2021, Pfizer meluncurkan uji coba fase I pertama PF-07321332 (nirmatrelvir)[28] di unit penelitian klinisnya di New Haven, Connecticut.[27]

Sebuah studi yang diterbitkan pada Maret 2023 melaporkan bahwa pengobatan dengan nirmatrelvir dalam lima hari setelah infeksi awal mengurangi risiko Covid-19 jangka panjang dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima Paxlovid.[29]

Sebuah studi pada tahun 2024 menemukan bahwa "waktu untuk pemulihan berkelanjutan dari semua tanda dan gejala Covid-19 tidak berbeda secara signifikan antara peserta yang menerima nirmatrelvir-ritonavir dan mereka yang menerima plasebo."[30]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. 1 2 3 4 Owen DR, Allerton CM, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP, Kalgutkar AS, Lee JC, Lee J, Liu W, Mason SW, Noell S, Novak JJ, Obach RS, Ogilvie K, Patel NC, Pettersson M, Rai DK, Reese MR, Sammons MF, Sathish JG, Singh RS, Steppan CM, Stewart AE, Tuttle JB, Updyke L, Verhoest PR, Wei L, Yang Q, Zhu Y (November 2021). "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19". Science. 374 (6575): 1586–1593. Bibcode:2021Sci...374.1586O. doi:10.1126/science.abl4784. PMID 34726479. S2CID 240422219.
  2. ↑ Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI (August 2021). "Antiviral treatment of COVID-19: An update". Turkish Journal of Medical Sciences. 51 (SI-1): 3372–3390. doi:10.3906/sag-2106-250. PMC 8771049. PMID 34391321. S2CID 237054672.
  3. ↑ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (August 2021). "Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations". International Journal of Molecular Sciences. 22 (17): 9124. doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524. PMID 34502033.
  4. ↑ "Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death" (Press release). Pfizer. 14 December 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 December 2021. Diakses tanggal 25 December 2021 – via Business Wire.
  5. ↑ Vandyck K, Deval J (August 2021). "Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection". Current Opinion in Virology. 49: 36–40. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814. PMID 34029993.
  6. ↑ "Paxlovid- nirmatrelvir and ritonavir kit". DailyMed. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 31 December 2021. Diakses tanggal 30 December 2021.
  7. ↑ Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R (June 2003). "Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs". Science. 300 (5626): 1763–1767. Bibcode:2003Sci...300.1763A. doi:10.1126/science.1085658. PMID 12746549. S2CID 13031405.
  8. ↑ Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA, Patick AK, Matthews DA, Lee CA, Ford CE, Burke BJ, Rejto PA, Hendrickson TF, Tuntland T, Brown EL, Meador JW, Ferre RA, Harr JE, Kosa MB, Worland ST (April 1999). "Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements". Journal of Medicinal Chemistry. 42 (7): 1213–1224. doi:10.1021/jm9805384. PMID 10197965.
  9. ↑ Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH (July 2016). "An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (14): 6595–6628. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMC 7075650. PMID 26878082.
  10. ↑ Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO (April 2018). "Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis". Journal of Feline Medicine and Surgery. 20 (4): 378–392. doi:10.1177/1098612X17729626. PMC 5871025. PMID 28901812.
  11. ↑ Halford B (7 April 2021). "Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor". Chemical & Engineering News. 99 (13): 7. doi:10.47287/cen-09913-scicon3. S2CID 234887434.
  12. ↑ Vuong W, Khan MB, Fischer C, Arutyunova E, Lamer T, Shields J, Saffran HA, McKay RT, van Belkum MJ, Joyce MA, Young HS, Tyrrell DL, Vederas JC, Lemieux MJ (August 2020). "Feline coronavirus drug inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication". Nature Communications. 11 (1) 4282. doi:10.1038/s41467-020-18096-2. PMC 7453019. PMID 32855413.
  13. 1 2 3 4 Halford B (14 January 2022). "How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral: Behind the scenes of the medicinal chemistry campaign that led to the pill Paxlovid". Chemical & Engineering News. Vol. 100, no. 3. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 January 2022. Diakses tanggal 14 January 2022.
  14. ↑ Nomor uji klinis NCT04535167 for "First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending And Multiple Ascending Doses of PF-07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19 " di ClinicalTrials.gov
  15. ↑ Boras B, Jones RM, Anson BJ, Arenson D, Aschenbrenner L, Bakowski MA, Beutler N, Binder J, Chen E, Eng H, Hammond H, Hammond J, Haupt RE, Hoffman R, Kadar EP, Kania R, Kimoto E, Kirkpatrick MG, Lanyon L, Lendy EK, Lillis JR, Logue J, Luthra SA, Ma CL, Mason SW, McGrath ME, Noell S, Obach RS, O'Brien MN, O'Connor R (2021). "Preclinical characterization of an intravenous coronavirus 3CL protease inhibitor for the potential treatment of COVID19". Nature Communications. 12 (1) 6055. Bibcode:2021NatCo..12.6055B. doi:10.1038/s41467-021-26239-2. PMC 8523698. PMID 34663813.
  16. ↑ Galli M, Migliano F, Fasano V, Silvani A, Passarella D, Citarella A (2024). "Nirmatrelvir: From Discovery to Modern and Alternative Synthetic Approaches". Processes. 12 (6): 1242. doi:10.3390/pr12061242. hdl:2434/1063789.
  17. ↑ Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ (January 2008). "Challenges in modern drug discovery: a case study of boceprevir, an HCV protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection". Accounts of Chemical Research. 41 (1): 50–59. doi:10.1021/ar700109k. PMID 18193821. S2CID 2629035.
  18. ↑ Poreba M, Salvesen GS, Drag M (October 2017). "Synthesis of a HyCoSuL peptide substrate library to dissect protease substrate specificity". Nature Protocols. 12 (10): 2189–2214. doi:10.1038/nprot.2017.091. PMID 28933778. S2CID 23895951. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2021. Diakses tanggal 25 December 2021.
  19. ↑ Rut W, Groborz K, Zhang L, Sun X, Zmudzinski M, Pawlik B, Wang X, Jochmans D, Neyts J, Młynarski W, Hilgenfeld R, Drag M (October 2020). "SARS-CoV-2 M pro inhibitors and activity-based probes for patient-sample imaging". Nature Chemical Biology. 17 (2): 222–228. doi:10.1038/s41589-020-00689-z. PMID 33093684. S2CID 224827220.
  20. ↑ Pavan M, Bolcato G, Bassani D, Sturlese M, Moro S (December 2021). "Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Insights into the mechanism of action of SARS-CoV-2 main protease inhibitor PF-07321332". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 36 (1): 1646–1650. doi:10.1080/14756366.2021.1954919. PMC 8300928. PMID 34289752.
  21. ↑ Woodley M (19 October 2021). "What is Australia's potential new COVID treatment?". Newsgp. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 November 2021. Diakses tanggal 6 November 2021.
  22. ↑ Hull MW, Montaner JS (April 2011). "Ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV therapy". Annals of Medicine. 43 (5): 375–388. doi:10.3109/07853890.2011.572905. PMID 21501034. S2CID 21400449.
  23. ↑ "Pfizer and The Medicines Patent Pool (MPP) Sign Licensing Agreement for COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate to Expand Access in Low- and Middle-Income Countries" (Press release). Pfizer. 16 November 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 November 2021. Diakses tanggal 17 November 2021 – via Business Wire.
  24. ↑ "Covid-19: Pfizer to allow developing nations to make its treatment pill". BBC News. 16 November 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 16 November 2021. Diakses tanggal 17 November 2021.
  25. ↑ "Pfizer Will Allow Its Covid Pill to Be Made and Sold Cheaply in Poor Countries". The New York Times. 16 November 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 November 2021. Diakses tanggal 17 November 2021.
  26. ↑ World Health Organization (2022). "International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 88". WHO Drug Information. 36 (3). hdl:10665/363551.
  27. 1 2 Green R (23 December 2021). "Pfizer scientists in Groton played a critical role in development of new COVID-19 pill". The Hartford Courant. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 January 2022. Diakses tanggal 15 January 2022.
  28. ↑ Nomor uji klinis NCT04756531 for "Study Of PF-07321332 In Healthy Participants" di ClinicalTrials.gov
  29. ↑ Xie Y, Choi T, Al-Aly Z (March 2023). "Association of Treatment With Nirmatrelvir and the Risk of Post-COVID-19 Condition". JAMA Internal Medicine. 183 (6): 554–564. doi:10.1001/jamainternmed.2023.0743. PMC 10037200. PMID 36951829.
  30. ↑ Hammond J, Fountaine RJ, Yunis C, Fleishaker D, Almas M, Bao W, Wisemandle W, Baniecki ML, Hendrick VM, Kalfov V, Simón-Campos JA, Pypstra R, Rusnak JM (April 2024). "Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19". The New England Journal of Medicine. 390 (13): 1186–1195. doi:10.1056/NEJMoa2309003. PMC 11156287. PMID 38598573.
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Nirmatrelvir&oldid=27966731"