Lompat ke isi

Levofloksasin

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Nama sistematis (IUPAC)
Asam (S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazina-6-karboksilat
Data klinis
Nama dagang Cravit, Levaquin, Levocin, LFX, Tavanic, Iquix, lainnya
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a697040
Data lisensi EMA:pranala, US FDA:link
Kat. kehamilan C(US)
Status hukum ℞ Preskripsi saja
Rute Melalui mulut, IV, obat tetes mata
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 99%[1]
Ikatan protein 31%[1]
Metabolisme <5% desmetil dan metabolisme N-oksida
Waktu paruh 6,9 jam[1]
Ekskresi Ginjal, kebanyakan tidak berubah (83%)[1]
Pengenal
Nomor CAS 100986-85-4 checkY
Kode ATC J01MA12 S01AE05
PubChem CID 149096
DrugBank DB01137
ChemSpider 131410 checkY
UNII RIX4E89Y14 N
KEGG D08120 checkY
ChEMBL CHEMBL33 checkY
NIAID ChemDB AIDSNO:002307
Data kimia
Rumus C18H20FN3O4 
Massa mol. 361.368 g/mol

  • InChI=1S/C18H20FN3O4/c1-10-9-26-17-14-11(16(23)12(18(24)25)8-22(10)14)7-13(19)15(17)21-5-3-20(2)4-6-21/h7-8,10H,3-6,9H2,1-2H3,(H,24,25)/t10-/m0/s1 checkY
    Key:GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N checkY

Data fisik
Kepadatan 1.5±0.1 [2] g/cm³

Levofloksasin adalah antibiotik spektrum luas dari kelas fluorokuinolon. Senyawa ini adalah isomer "tangan" kiri dari ofloksasin.[3][4] Obat ini digunakan untuk mengobati sejumlah infeksi bakteri termasuk sinusitis bakteri akut, pneumonia, infeksi Helicobacter pylori (dalam kombinasi dengan obat lain), infeksi saluran kemih, penyakit Legionnaires, prostatitis bakteri kronis, dan beberapa jenis gastroenteritis. Bersama dengan antibiotik lain, obat ini dapat digunakan untuk mengobati tuberkulosis, meningitis, atau penyakit radang panggul. Obat ini tersedia dalam bentuk oral, intravena,[4] dan dalam bentuk tetes mata.[5]

Efek samping yang umum termasuk mual, diare, dan sulit tidur.[4] Peringatan mengenai semua fluorokuinolon (termasuk obat ini) dikeluarkan pada tahun 2016: "Tinjauan keamanan FDA telah menunjukkan bahwa fluorokuinolon ketika digunakan secara sistemik (yaitu tablet, kapsul, dan suntikan) dikaitkan dengan efek samping serius yang melumpuhkan dan berpotensi permanen yang dapat terjadi bersamaan. Efek samping ini dapat melibatkan tendon, otot, sendi, saraf, dan sistem saraf pusat."[6] Efek samping serius lainnya mungkin termasuk ruptur tendon, peradangan tendon, sawan, psikosis, dan kerusakan saraf tepi yang berpotensi permanen. Kerusakan tendon dapat muncul beberapa bulan setelah pengobatan selesai. Pengonsumsi juga mungkin lebih mudah terbakar sinar matahari. Pada orang dengan miastenia gravis, kelemahan otot dan masalah pernapasan dapat memburuk.[4] Meskipun penggunaan selama kehamilan tidak disarankan, risikonya tampaknya rendah. Penggunaan obat lain dalam kelas ini tampaknya aman selama menyusui; namun, keamanan levofloksasin masih belum jelas.[3]

Levofloksasin dipatenkan pada tahun 1985 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1996.[4][7] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[8] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[4]

Levofloksasin adalah fluorokuinolon generasi ketiga, yang merupakan salah satu isomer ofloksasin, yang merupakan analog norfloksasin dengan konformasi yang terkunci spektrum luas; baik ofloksasin maupun levofloksasin disintesis dan dikembangkan oleh para ilmuwan di Daiichi Seiyaku.[9] Para ilmuwan Daiichi mengetahui bahwa ofloksasin bersifat rasemat, tetapi gagal memisahkan kedua isomer tersebut; pada tahun 1985 mereka berhasil mensintesis bentuk "levo" murni secara terpisah dan menunjukkan bahwa bentuk tersebut kurang toksik dan lebih poten dibandingkan bentuk lainnya.[10][11]

Ofloksasin pertama kali disetujui untuk dipasarkan di Jepang pada tahun 1993 untuk pemberian oral, dan Daiichi memasarkannya di sana dengan merek dagang Cravit.[11] Daiichi, yang bekerja sama dengan Johnson & Johnson seperti halnya dengan ofloksasin, memperoleh persetujuan FDA pada tahun 1996 dengan nama merek Levaquin[10] untuk mengobati sinusitis bakteri, eksaserbasi bakteri bronkitis, pneumonia yang didapat dari masyarakat, infeksi kulit tanpa komplikasi, infeksi saluran kemih yang rumit, dan pielonefritis akut.[12]

Kegunaan medis

[sunting | sunting sumber]

Levofloksasin digunakan untuk mengobati infeksi termasuk infeksi saluran napas, selulitis, infeksi saluran kemih, prostatitis, antraks, endokarditis, meningitis, penyakit radang panggul, diare pelancong, tuberkulosis, dan pes.[4][12] Obat ini tersedia dalam bentuk oral, intravena,[4] dan tetes mata.[5]

Pada tahun 2016, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) merekomendasikan bahwa "efek samping serius yang terkait dengan obat antibiotik fluorokuinolon umumnya lebih besar daripada manfaatnya bagi pasien dengan sinusitis akut, bronkitis akut, dan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi yang memiliki pilihan pengobatan lain. Untuk pasien dengan kondisi ini, fluorokuinolon sebaiknya diberikan kepada mereka yang tidak memiliki pilihan pengobatan alternatif."[6]

Levofloksasin digunakan untuk pengobatan pneumonia, infeksi saluran kemih, dan infeksi perut. Pada tahun 2007, Infectious Disease Society of America (IDSA) dan American Thoracic Society merekomendasikan levofloksasin dan fluorokuinolon pernapasan lainnya sebagai pengobatan lini pertama untuk pneumonia yang didapat dari komunitas ketika terdapat penyakit penyerta seperti penyakit jantung, paru-paru, atau hati; atau ketika perawatan rawat inap diperlukan.[13] Levofloksasin juga memainkan peran penting dalam regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk pneumonia yang berhubungan dengan ventilator dan pneumonia yang berhubungan dengan layanan kesehatan.[14]

Pada tahun 2010, obat ini direkomendasikan oleh IDSA sebagai pilihan pengobatan lini pertama untuk infeksi saluran kemih yang berhubungan dengan kateter pada orang dewasa.[15] Dalam kombinasi dengan metronidazol, obat ini direkomendasikan sebagai salah satu dari beberapa pilihan pengobatan lini pertama untuk pasien dewasa dengan infeksi intra-abdomen yang didapat dari komunitas dengan tingkat keparahan ringan hingga sedang.[16] IDSA juga merekomendasikannya dalam kombinasi dengan rifampisin sebagai pengobatan lini pertama untuk infeksi sendi prostetik.[17] Asosiasi Urologi Amerika merekomendasikan levofloksasin sebagai pengobatan lini pertama untuk mencegah prostatitis bakterial saat prostat dibiopsi.[18] dan pada tahun 2004 direkomendasikan untuk mengobati prostatitis bakterial oleh jaringan penelitian NIH yang mempelajari kondisi tersebut.[19]

Levofloksasin dan fluorokuinolon lainnya juga telah banyak digunakan untuk pengobatan infeksi saluran napas dan saluran kemih yang didapat di masyarakat tanpa komplikasi, indikasi yang umumnya direkomendasikan oleh perkumpulan medis besar untuk penggunaan obat spektrum sempit yang lebih lama untuk menghindari perkembangan resistensi terhadap fluorokuinolon. Karena penggunaannya yang luas, patogen umum seperti Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae telah mengembangkan resistensi. Di banyak negara pada tahun 2013, tingkat resistensi di antara infeksi terkait layanan kesehatan dengan patogen ini melebihi 20%.[20][21]

Levofloksasin juga digunakan sebagai obat tetes mata antibiotik untuk mencegah infeksi bakteri. Penggunaan obat tetes mata levofloksasin, bersama dengan suntikan antibiotik sefuroksim atau penisilin selama bedah katarak, telah ditemukan menurunkan risiko terkena endoftalmitis, dibandingkan dengan obat tetes mata atau suntikan saja.[22]

Kehamilan dan menyusui

[sunting | sunting sumber]

Menurut informasi peresepan yang disetujui FDA, levofloksasin termasuk dalam kategori kehamilan C.[12] Penunjukan ini menunjukkan bahwa studi reproduksi hewan telah menunjukkan efek samping pada janin dan tidak ada studi yang memadai dan terkontrol dengan baik pada manusia, tetapi potensi manfaat bagi ibu dalam beberapa kasus mungkin lebih besar daripada risiko bagi janin. Data yang tersedia menunjukkan risiko rendah untuk bayi yang belum lahir.[3] Paparan kuinolon (termasuk levofloksasin) selama trimester pertama tidak berhubungan dengan peningkatan risiko lahir mati, kelahiran prematur, cacat lahir, atau berat badan lahir rendah.[23]

Levofloksasin memang dapat menembus ke dalam ASI, meskipun konsentrasi levofloksasin pada bayi yang disusui diperkirakan rendah.[24] Karena potensi risiko pada bayi, produsen tidak merekomendasikan ibu menyusui untuk mengonsumsi levofloksasin.[12] Namun risikonya tampaknya sangat rendah, dan levofloksasin dapat digunakan pada ibu menyusui dengan pemantauan bayi yang tepat, dikombinasikan dengan penundaan menyusui selama 4–6 jam setelah mengonsumsi levofloksasin.[24]

Anak-anak

[sunting | sunting sumber]

Levofloksasin tidak disetujui di sebagian besar negara untuk pengobatan anak-anak kecuali pada infeksi yang tidak biasa dan mengancam jiwa karena obat ini dikaitkan dengan peningkatan risiko cedera muskuloskeletal pada populasi ini, suatu sifat yang dimilikinya bersama dengan fluorokuinolon lainnya.

Di Amerika Serikat, levofloksasin disetujui untuk pengobatan antraks dan wabah pada anak-anak di atas usia enam bulan.[12]

Levofloksasin direkomendasikan oleh Pediatric Infectious Disease Society dan Infectious Disease Society of America sebagai pengobatan lini pertama untuk pneumonia pediatrik yang disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae yang resisten terhadap penisilin, dan sebagai agen lini kedua untuk pengobatan kasus yang sensitif terhadap penisilin.[25]

Dalam sebuah studi,[12][26] 1534 pasien remaja (usia 6 bulan hingga 16 tahun) yang diobati dengan levofloksasin sebagai bagian dari tiga uji efikasi ditindaklanjuti untuk menilai semua kejadian muskuloskeletal yang terjadi hingga 12 bulan pasca-pengobatan. Pada tindak lanjut 12 bulan, insiden kumulatif kejadian buruk muskuloskeletal adalah 3,4%, dibandingkan dengan 1,8% di antara 893 pasien yang diobati dengan antibiotik lain. Pada kelompok yang diobati dengan levofloksasin, sekitar dua pertiga dari efek samping muskuloskeletal ini terjadi dalam 60 hari pertama, 86% ringan, 17% sedang, dan semuanya sembuh tanpa gejala sisa jangka panjang.

Spektrum aktivitas

[sunting | sunting sumber]

Levofloksasin dan fluorokuinolon generasi selanjutnya secara kolektif disebut sebagai "kuinolon pernapasan" untuk membedakannya dari fluorokuinolon sebelumnya yang menunjukkan aktivitas sedang terhadap patogen pernapasan penting yakni Streptococcus pneumoniae.[27]

Obat ini menunjukkan peningkatan aktivitas terhadap Streptococcus pneumoniae dibandingkan dengan turunan fluorokuinolon sebelumnya seperti siprofloksasin. Karena alasan ini, obat ini dianggap sebagai "fluorokuinolon pernapasan" bersama dengan fluorokuinolon yang lebih baru dikembangkan seperti moksifloksasin dan gemifloksasin. Obat ini kurang aktif dibandingkan siprofloksasin terhadap bakteri gram-negatif, terutama Pseudomonas aeruginosa, dan tidak memiliki aktivitas anti-Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin (MRSA) dari moksifloksasin dan gemifloksasin.[28][29][30][31] Levofloksasin telah menunjukkan aktivitas sedang terhadap anaerob, dan sekitar dua kali lebih kuat daripada ofloksasin terhadap Mycobacterium tuberculosis dan mikobakteri lainnya, termasuk Mycobacterium avium complex.[32]

Spektrum aktivitasnya mencakup sebagian besar galur patogen bakteri yang bertanggung jawab atas infeksi saluran napas, saluran kemih, saluran cerna, dan perut; termasuk gram-negatif (seperti Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, dan Pseudomonas aeruginosa) dan gram-positif (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, dan Streptococcus pyogenes yang sensitif terhadap metisilin), serta patogen bakteri atipikal (Chlamydophila pneumoniae dan Mycoplasma pneumoniae). Dibandingkan dengan antibiotik golongan fluorokuinolin sebelumnya seperti siprofloksasin, levofloksasin menunjukkan aktivitas yang lebih besar terhadap bakteri gram-positif[28] tetapi aktivitas yang lebih rendah terhadap bakteri gram-negatif,[33] terutama Pseudomonas aeruginosa.

Resistensi

[sunting | sunting sumber]

Resistensi terhadap fluorokuinolon umum terjadi pada Staphylococcus dan Pseudomonas. Resistensi terjadi melalui berbagai cara. Salah satu mekanismenya adalah melalui perubahan enzim topoisomerase IV. Bentuk mutan ganda S. pneumoniae Gyr A + Par C yang membawa mutasi Ser-81-->Phe dan Ser-79-->Phe delapan hingga enam belas kali kurang responsif terhadap siprofloksasin.[34]

Kontraindikasi dan interaksi

[sunting | sunting sumber]

Sisipan kemasan menyebutkan bahwa levofloksasin harus dihindari pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap levofloksasin atau obat kuinolon lainnya.[12][35]

Seperti semua fluorokuinolon, levofloksasin di[[kontraindikasikan}] pada pasien dengan epilepsi atau gangguan sawan lainnya, dan pada pasien yang memiliki riwayat ruptur tendon terkait kuinolon.[12][35]

Levofloksasin dapat memperpanjang interval QT pada beberapa orang (terutama lansia) dan tidak boleh digunakan untuk orang dengan riwayat keluarga sindrom QT panjang atau yang memiliki QT panjang, dan kalium rendah kronis. Obat ini tidak boleh diresepkan dengan obat lain yang memperpanjang interval QT.[12]

Tidak seperti siprofloksasin, levofloksasin tampaknya tidak menonaktifkan enzim metabolisme obat CYP1A2. Oleh karena itu, obat-obatan yang menggunakan enzim tersebut seperti teofilin, tidak berinteraksi dengan levofloksasin. Obat ini merupakan penghambat CYP2C9 lemah,[36] yang menunjukkan potensi untuk memblokir pemecahan warfarin dan fenprokumon. Hal ini dapat mengakibatkan aksi obat-obatan seperti warfarin yang lebih besar, sehingga menyebabkan lebih banyak potensi efek samping seperti perdarahan.[37]

Penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang dikombinasikan dengan terapi fluorokuinolon dosis tinggi dapat menyebabkan sawan.[38]

Ketika levofloksasin dikonsumsi dengan anti-asam yang mengandung magnesium hidroksida atau aluminium hidroksida, keduanya bergabung membentuk garam yang tidak larut yang sulit diserap dari usus. Konsentrasi puncak serum levofloksasin dapat berkurang hingga 90% atau lebih, yang dapat mencegah levofloksasin bekerja. Hasil serupa telah dilaporkan ketika levofloksasin dikonsumsi bersama suplemen zat besi dan multivitamin yang mengandung seng.[39][40]

Sebuah tinjauan tahun 2011 yang mengkaji komplikasi muskuloskeletal akibat fluorokuinolon mengusulkan pedoman terkait pemberian kepada atlet, yang menganjurkan untuk menghindari semua penggunaan antibiotik fluorokuinolon jika memungkinkan, dan jika digunakan pastikan ada persetujuan yang diinformasikan tentang risiko muskuloskeletal dan beri tahu staf pelatih; jangan gunakan kortikosteroid apa pun jika fluorokuinolon digunakan; pertimbangkan suplemen makanan magnesium dan antioksidan selama pengobatan; kurangi latihan hingga antibiotik selesai dan kemudian tingkatkan kembali secara hati-hati hingga normal; dan pantau selama enam bulan setelah antibiotik selesai, dan hentikan semua aktivitas atletik jika muncul gejala.[41]

Efek samping

[sunting | sunting sumber]

Efek samping biasanya ringan hingga sedang. Namun, efek samping yang parah, melumpuhkan, dan berpotensi ireversibel terkadang terjadi, dan karena alasan ini direkomendasikan agar penggunaan fluorokuinolon dibatasi.

Yang menonjol di antara ini adalah efek samping yang menjadi subjek peringatan kotak hitam oleh FDA pada tahun 2016. FDA menulis: "Tinjauan keamanan FDA telah menunjukkan bahwa fluorokuinolon ketika digunakan secara sistemik (yaitu tablet, kapsul, dan suntikan) dikaitkan dengan efek samping serius yang melumpuhkan dan berpotensi permanen yang dapat terjadi bersamaan. Efek samping ini dapat melibatkan tendon, otot, sendi, saraf, dan sistem saraf pusat."[6] Tendinitis atau ruptur tendon dapat terjadi karena antibiotik fluorokuinolon (termasuk levofloksasin) namun jarang terjadi.[42] Cedera tersebut, termasuk ruptur tendon, telah diamati hingga enam bulan setelah penghentian pengobatan; Dosis fluorokuinolon yang lebih tinggi, lansia, pasien transplantasi, dan mereka yang saat ini atau memiliki riwayat penggunaan kortikosteroid berada pada risiko yang lebih tinggi.[43][44] Label levofloksasin di AS juga memuat peringatan kotak hitam untuk eksaserbasi gejala penyakit neurologis miastenia gravis.[12][45] Demikian pula, rekomendasi Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Britania Raya memperingatkan efek samping yang jarang terjadi tetapi melumpuhkan dan berpotensi ireversibel, dan merekomendasikan pembatasan penggunaan obat-obatan ini.[46] Bertambahnya usia dan penggunaan kortikosteroid tampaknya meningkatkan risiko komplikasi muskuloskeletal.[41]

Berbagai macam efek samping lain yang jarang terjadi tetapi serius telah dikaitkan dengan penggunaan fluorokuinolon, dengan berbagai tingkat bukti yang mendukung kausalitas antara lain anafilaksis, hepatotoksisitas, efek sistem saraf pusat termasuk sawan dan efek psikiatrik, perpanjangan interval QT, gangguan glukosa darah, dan fotosensitivitas.[12][35] Levofloksasin mungkin menghasilkan lebih sedikit efek samping serius yang jarang terjadi ini dibandingkan fluorokuinolon lainnya.[47]

Ada beberapa ketidaksepakatan dalam literatur medis mengenai apakah dan sejauh mana levofloksasin dan fluorokuinolon lainnya menghasilkan efek samping serius lebih sering daripada antibakteri spektrum luas lainnya.[48][49][50][51]

Mengenai efek samping yang lebih umum, dalam hasil gabungan dari 7537 pasien yang terpapar levofloksasin dalam 29 uji klinis, 4,3% menghentikan pengobatan karena reaksi obat yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian adalah gangguan saluran cerna termasuk mual, muntah, dan sembelit. Secara keseluruhan, 7% pasien mengalami mual, 6% sakit kepala, 5% diare, dan 4% insomnia, beserta reaksi merugikan lainnya yang dialami dengan tingkat yang lebih rendah.[12]

Pemberian levofloksasin atau antibiotik spektrum luas lainnya dikaitkan dengan diare terkait Clostridioides difficile yang tingkat keparahannya dapat berkisar dari diare ringan hingga kolitis fatal. Pemberian fluorokuinolon dapat dikaitkan dengan perolehan dan pertumbuhan galur Clostridioides yang sangat virulen.[52]

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis dan lama pengobatan terbaik.[53]

Overdosis

[sunting | sunting sumber]

Percobaan overdosis pada hewan menunjukkan hilangnya kendali tubuh dan tubuh terkulai, kesulitan bernapas, tremor, dan kejang. Dosis yang melebihi 1500 mg/kg secara oral dan 250 mg/kg secara intravena menyebabkan kematian yang signifikan pada hewan pengerat.[12]

Jika terjadi overdosis akut, pihak berwenang merekomendasikan prosedur standar yang tidak spesifik seperti mengosongkan lambung, mengamati pasien, dan menjaga hidrasi yang memadai. Levofloksasin tidak dapat dihilangkan secara efisien melalui hemodialisis atau dialisis peritoneal.[12]

Mekanisme kerja

[sunting | sunting sumber]

Levofloksasin adalah antibiotik spektrum luas yang aktif melawan bakteri gram positif dan gram negatif. Seperti semua kuinolon, obat ini bekerja dengan menghambat DNA girase dan topoisomerase IV, dua topoisomerase bakteri tipe IIA.[54] Topoisomerase IV diperlukan untuk memisahkan DNA yang telah direplikasi (digandakan) sebelum pembelahan sel bakteri. Jika DNA tidak dipisahkan, proses tersebut terhenti, dan bakteri tidak dapat membelah. Disisi lain, DNA girase bertanggung jawab untuk mengkoil DNA, sehingga DNA tersebut dapat masuk ke dalam sel yang baru terbentuk. Kedua mekanisme tersebut bertujuan untuk membunuh bakteri. Levofloksasin bertindak sebagai bakterisida.[55]

Pada tahun 2011, mekanisme kerja obat ini untuk komplikasi muskuloskeletal masih belum jelas..[41]

Farmakologi

[sunting | sunting sumber]

Farmakokinetik

[sunting | sunting sumber]

Levofloksasin diserap dengan cepat dan hampir sempurna setelah pemberian oral, dengan profil konsentrasi plasma dari waktu ke waktu yang pada dasarnya identik dengan yang diperoleh dari pemberian intravena dengan jumlah yang sama selama 60 menit. Oleh karena itu, formulasi levofloksasin intravena dan oral dianggap dapat dipertukarkan.[12] Kemampuan levofloksasin untuk mengikat protein dalam tubuh berkisar antara 24 hingga 38%.[53]

Obat ini terdistribusi secara luas ke dalam jaringan tubuh. Kadar puncak di kulit dicapai 3 jam setelah pemberian dan dua kali lipat lebih tinggi daripada kadar dalam plasma. Demikian pula, konsentrasi di jaringan paru-paru berkisar antara dua hingga lima kali lipat lebih tinggi daripada konsentrasi plasma dalam 24 jam setelah dosis tunggal.

Waktu paruh eliminasi plasma terminal rata-rata levofloksasin berkisar antara sekitar 6 hingga 8 jam setelah pemberian dosis tunggal atau ganda levofloksasin secara oral atau intravena. Eliminasi terutama terjadi melalui ekskresi obat yang tidak termetabolisme dalam urin. Setelah pemberian oral, 87% dari dosis yang diberikan ditemukan dalam urin sebagai obat yang tidak berubah dalam 2 hari. Kurang dari 5% ditemukan dalam urin sebagai metabolit desmetil dan N-oksida, satu-satunya metabolit yang teridentifikasi pada manusia.

Seperti semua fluorokuinolon, levofloksasin adalah asam karboksilat kuinolon terfluorinasi. Senyawa ini adalah molekul kiral dan enantiomer (−)-(S)-murni dari obat rasemat ofloksasin.[56][57][58] Enantiomer ini mengikat lebih efektif pada enzim DNA girase dan topoisomerase IV daripada padanan (+)-(R)-nya.[53] Levofloksasin disebut sebagai sakelar kiral, sehingga senyawa ini adalah obat kiral yang telah diklaim paten, disetujui, dan dipasarkan sebagai rasemat (atau sebagai campuran diastereomer,[59] tetapi sejak itu telah dikembangkan kembali sebagai enantiomer murni.[60] Gugus fungsi yang berbeda pada molekul ini meliputi gugus hidroksil, gugus karbonil, dan cincin aromatik.[61][Verifikasi gagal]

Zat ini digunakan sebagai hemihidrat, yang memiliki rumus empiris C18H20FN3O4·½H2O dan massa molekul 370,38 g/mol. Levofloksasin adalah kristal atau bubuk kristal berwarna putih kekuningan muda hingga putih kekuningan.[12] Masalah utama dalam sintesis levofloksasin adalah mengidentifikasi entri yang benar ke dalam inti benzoksazina untuk menghasilkan bentuk kiral yang benar.[62]

Masyarakat dan budaya

[sunting | sunting sumber]

Levofloksasin telah mencapai status blockbuster pada saat itu, gabungan penjualan levofloksasin dan ofloksasin di seluruh dunia untuk J&J saja mencapai US$1,6 miliar pada tahun 2009.[63]

Jangka waktu paten levofloksasin Amerika Serikat diperpanjang oleh Kantor Paten dan Merek Dagang AS selama 810 hari berdasarkan ketentuan Amandemen Hatch Waxman sehingga paten tersebut akan berakhir pada tahun 2010, bukan tahun 2008. Perpanjangan ini ditentang oleh produsen obat generik Lupin Pharmaceuticals, yang tidak menentang keabsahan paten tersebut, tetapi hanya keabsahan perpanjangan paten, dengan alasan bahwa paten tersebut tidak mencakup "produk" sehingga Hatch-Waxman tidak dapat diperpanjang. Pengadilan paten federal memutuskan mendukung J&J dan Daiichi, dan versi generik levofloksasin baru memasuki pasar AS pada tahun 2009.[10][63]

Ketersediaan

[sunting | sunting sumber]
Injeksi levofloksasin dan NaCl, spesifikasinya adalah 100mL / 750mg

Levofloksasin tersedia dalam bentuk tablet, injeksi, plester, dan larutan oral.[12]

Penggunaan

[sunting | sunting sumber]

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat memperkirakan bahwa pada tahun 2011, lebih dari 23 juta resep rawat jalan untuk fluorokuinolon, dengan levofloksasin mencapai 28%, telah dipenuhi di Amerika Serikat.[64]

Pada tahun 2012, Johnson & Johnson menghadapi sekitar 3.400 gugatan hukum negara bagian dan federal yang diajukan oleh orang-orang yang mengklaim kerusakan tendon akibat levofloksasin, sekitar 1.900 kasus tertunda dalam gugatan class action di Pengadilan Distrik Amerika Serikat di Minnesota[65] dan sekitar 1.500 kasus tertunda di pengadilan distrik di New Jersey.[66][67]

Pada bulan Oktober 2012, J&J menyelesaikan 845 kasus dalam gugatan di Minnesota, setelah Johnson & Johnson menang dalam tiga dari empat kasus pertama yang disidangkan. Pada bulan Mei 2014, semua kecuali 363 kasus telah diselesaikan atau diadili.[67][68][69]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. 1 2 3 4 Zhanel GG, Fontaine S, Adam H, Schurek K, Mayer M, Noreddin AM, Gin AS, Rubinstein E, Hoban DJ (2006). "A Review of New Fluoroquinolones : Focus on their Use in Respiratory Tract Infections". Treat Respir Med. 5 (6): 437–65. doi:10.2165/00151829-200605060-00009. PMID 17154673.
  2. ↑ "Levofloxacin_msds".
  3. 1 2 3 Yaffe GB, Freeman RK, Sumner J (2011). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk (Edisi 9th). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 828. ISBN 978-1-60831-708-0. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 February 2016.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Levofloxacin". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 May 2016. Diakses tanggal 25 August 2016.
  5. 1 2 "Levofloxacin ophthalmic medical facts from Drugs.com". Drugs.com. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 February 2017. Diakses tanggal 23 January 2017.
  6. 1 2 3 "FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling adverse effects that can occur". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 25 August 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 25 August 2016.
  7. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. hlm. 500. ISBN 978-3-527-60749-5.
  8. ↑ World Health Organization (2023). The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/371090. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  9. ↑ Sneader W (31 October 2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. hlm. 295. ISBN 978-0-470-01552-0. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 September 2017.
  10. 1 2 3 Staff (2009). "New FDA Requirements for Post-Marketing Studies and Clinical Trials: Patent Strategy" (PDF). memorANDA. Fish and Richardson. hlm. VIII. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 27 August 2016. Cites US 5053407, "Optically active pyridobenzoxazine derivatives and anti-microbial use", dikeluarkan tanggal 1 October 1991, diberikan kepada Daiichi Sankyo Co Ltd.
  11. 1 2 Atarashi S. "Research and Development of Quinolones in Daiichi Sankyo Co" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 12 October 2016.
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 "Levaquin (levofloxacin) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 1996". DailyMed. Diakses tanggal 6 December 2024.
  13. ↑ Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM, Musher DM, Niederman MS, Torres A, Whitney CG (March 2007). "Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults". Clinical Infectious Diseases. 44 (Suppl 2): S27 – S72. doi:10.1086/511159. PMC 7107997. PMID 17278083.
  14. ↑ File TM (August 2010). "Recommendations for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: review of recent international guidelines". Clinical Infectious Diseases. 51 (Suppl 1): S42 – S47. doi:10.1086/653048. PMID 20597671.
  15. ↑ Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, Saint S, Schaeffer AJ, Tambayh PA, Tenke P, Nicolle LE (March 2010). "Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 50 (5): 625–663. doi:10.1086/650482. PMID 20175247.
  16. ↑ Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJ, Baron EJ, O'Neill PJ, Chow AW, Dellinger EP, Eachempati SR, Gorbach S, Hilfiker M, May AK, Nathens AB, Sawyer RG, Bartlett JG (January 2010). "Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 50 (2): 133–164. doi:10.1086/649554. PMID 20034345.
  17. ↑ Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Lew D, Zimmerli W, Steckelberg JM, Rao N, Hanssen A, Wilson WR (January 2013). "Executive summary: diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 56 (1): 1–10. doi:10.1093/cid/cis966. PMID 23230301.
  18. ↑ "The Prevention and Treatment of the More Common Complications Related to Prostate Biopsy Update" (PDF). American Urological Association. 2016. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 20 September 2016.
  19. ↑ Schaeffer AJ (September 2004). "NIDDK-sponsored chronic prostatitis collaborative research network (CPCRN) 5-year data and treatment guidelines for bacterial prostatitis". International Journal of Antimicrobial Agents. 24 (Suppl 1): S49 – S52. doi:10.1016/j.ijantimicag.2004.02.009. PMID 15364307.
  20. ↑ ECDC (2014). "Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014". Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 14 April 2016.
  21. ↑ CDC. "Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 17 November 2014.
  22. ↑ Gower EW, Lindsley K, Tulenko SE, Nanji AA, Leyngold I, McDonnell PJ (2017). "Perioperative antibiotics for prevention of acute endophthalmitis after cataract surgery". Cochrane Database Syst Rev. 2017 (2) CD006364. doi:10.1002/14651858.CD006364.pub3. PMC 5375161. PMID 28192644.
  23. ↑ Ziv A, Masarwa R, Perlman A, Ziv D, Matok I (March 2018). "Pregnancy Outcomes Following Exposure to Quinolone Antibiotics – a Systematic-Review and Meta-Analysis". Pharm. Res. 35 (5) 109. doi:10.1007/s11095-018-2383-8. PMID 29582196. S2CID 4724821.
  24. 1 2 "TOXNET: Levofloxacin". toxnet.nlm.nih.gov. U.S. National Library of Medicine. Diakses tanggal 16 January 2019.
  25. ↑ Bradley JS, Byington CL, Shah SS, Alverson B, Carter ER, Harrison C, Kaplan SL, Mace SE, McCracken GH, Moore MR, St Peter SD, Stockwell JA, Swanson JT (2011). "The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America". Clin. Infect. Dis. 53 (7): e25–76. doi:10.1093/cid/cir531. PMC 7107838. PMID 21880587.
  26. ↑ Noel GJ, Bradley JS, Kauffman RE (October 2007). "Comparative safety profile of levofloxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders". Pediatr. Infect. Dis. J. 26 (10): 879–91. doi:10.1097/INF.0b013e3180cbd382. PMID 17901792. S2CID 26457648.
  27. ↑ Wispelwey B, Schafer KR (November 2010). "Fluoroquinolones in the management of community-acquired pneumonia in primary care". Expert Rev Anti Infect Ther. 8 (11): 1259–71. doi:10.1586/eri.10.110. PMID 21073291. S2CID 207217824.
  28. 1 2 Lafredo SC, Foleno BD, Fu KP (1993). "Induction of resistance of Streptococcus pneumoniae to quinolones in vitro". Chemotherapy. 39 (1): 36–9. doi:10.1159/000238971. PMID 8383031.
  29. ↑ Fu KP, Lafredo SC, Foleno B, Isaacson DM, Barrett JF, Tobia AJ, Rosenthale ME (April 1992). "In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin (l-ofloxacin), an optically active ofloxacin". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 36 (4): 860–866. doi:10.1128/aac.36.4.860. PMC 189464. PMID 1503449.
  30. ↑ Blondeau JM (May 1999). "A review of the comparative in-vitro activities of 12 antimicrobial agents, with a focus on five new respiratory quinolones'". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 43 Suppl B (90002): 1–11. doi:10.1093/jac/43.suppl_2.1. PMID 10382869.
  31. ↑ Cormican MG, Jones RN (January 1997). "Antimicrobial activity and spectrum of LB20304, a novel fluoronaphthyridone". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 41 (1): 204–211. doi:10.1128/AAC.41.1.204. PMC 163688. PMID 8980783.
  32. ↑ Bosso JA (1998). "New and Emerging Quinolone Antibiotics". Journal of Infectious Disease Pharmacotherapy. 2 (4): 61–76. doi:10.1300/J100v02n04_06. ISSN 1068-7777.
  33. ↑ Yamane N, Jones RN, Frei R, Hoban DJ, Pignatari AC, Marco F (April 1994). "Levofloxacin in vitro activity: results from an international comparative study with ofloxacin and ciprofloxacin". J Chemother. 6 (2): 83–91. doi:10.1080/1120009X.1994.11741134. PMID 8077990.
  34. ↑ Hawkey PM (May 2003). "Mechanisms of quinolone action and microbial response". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 51 (Suppl 1): 29–35. doi:10.1093/jac/dkg207. PMID 12702701.
  35. 1 2 3 "Levofloxacin 250mg and 500mg Tablets". UK electronic Medicines Compendium (eMC). Diarsipkan dari asli tanggal 26 August 2016.
  36. ↑ Zhang L, Wei MJ, Zhao CY, Qi HM (December 2008). "Determination of the inhibitory potential of 6 fluoroquinolones on CYP1A2 and CYP2C9 in human liver microsomes". Acta Pharmacol. Sin. 29 (12): 1507–14. doi:10.1111/j.1745-7254.2008.00908.x. PMID 19026171.
  37. ↑ Schelleman H, Bilker WB, Brensinger CM, Han X, Kimmel SE, Hennessy S (November 2008). "Warfarin with fluoroquinolones, sulfonamides, or azole antifungals: interactions and the risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding". Clin. Pharmacol. Ther. 84 (5): 581–8. doi:10.1038/clpt.2008.150. PMC 2574587. PMID 18685566.
  38. ↑ Domagala JM (April 1994). "Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 33 (4): 685–706. doi:10.1093/jac/33.4.685. PMID 8056688.
  39. ↑ Rodvold KA, Piscitelli SC (August 1993). "New oral macrolide and fluoroquinolone antibiotics: an overview of pharmacokinetics, interactions, and safety". Clin. Infect. Dis. 17 (Suppl 1): S192–9. doi:10.1093/clinids/17.supplement_1.s192. PMID 8399914.
  40. ↑ Tanaka M, Kurata T, Fujisawa C, et al. (October 1993). "Mechanistic study of inhibition of levofloxacin absorption by aluminum hydroxide". Antimicrob. Agents Chemother. 37 (10): 2173–8. doi:10.1128/aac.37.10.2173. PMC 192246. PMID 8257141.
  41. 1 2 3 Hall MM, Finnoff JT, Smith J (February 2011). "Musculoskeletal complications of fluoroquinolones: guidelines and precautions for usage in the athletic population". PM&R. 3 (2): 132–142. doi:10.1016/j.pmrj.2010.10.003. PMID 21333952. S2CID 207402343.
  42. ↑ Stephenson AL, Wu W, Cortes D, Rochon PA (September 2013). "Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review". Drug Safety. 36 (9): 709–721. doi:10.1007/s40264-013-0089-8. PMID 23888427. S2CID 24948660.
  43. ↑ Khaliq Y, Zhanel GG (June 2003). "Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature". Clinical Infectious Diseases. 36 (11): 1404–1410. doi:10.1086/375078. PMID 12766835. S2CID 14917687.
  44. ↑ Kim GK (April 2010). "The Risk of Fluoroquinolone-induced Tendinopathy and Tendon Rupture: What Does The Clinician Need To Know?". The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 3 (4): 49–54. PMC 2921747. PMID 20725547.
  45. ↑ Jones SC, Sorbello A, Boucher RM (October 2011). "Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review". Drug Safety. 34 (10): 839–847. doi:10.2165/11593110-000000000-00000. PMID 21879778. S2CID 7262267.
  46. ↑ "Fluoroquinolone antibiotics: New restrictions and precautions for use due to very rare reports of disabling and potentially long-lasting or irreversible side effects". Drug Safety Update. gov.uk.
  47. ↑ Carbon C (2001). "Comparison of side effects of levofloxacin versus other fluoroquinolones". Chemotherapy. 47 Suppl 3 (3): 9–14, discussion 44–8. doi:10.1159/000057839. PMID 11549784. S2CID 6139065.
  48. ↑ Liu HH (May 2010). "Safety profile of the fluoroquinolones: focus on levofloxacin". Drug Safety. 33 (5): 353–369. doi:10.2165/11536360-000000000-00000. PMID 20397737. S2CID 9014317.
  49. ↑ Karageorgopoulos DE, Giannopoulou KP, Grammatikos AP, Dimopoulos G, Falagas ME (March 2008). "Fluoroquinolones compared with beta-lactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized controlled trials". CMAJ. 178 (7): 845–854. doi:10.1503/cmaj.071157. PMC 2267830. PMID 18362380.
  50. ↑ Lipsky BA, Baker CA (February 1999). "Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents". Clinical Infectious Diseases. 28 (2): 352–364. doi:10.1086/515104. PMID 10064255.
  51. ↑ Stahlmann R, Lode HM (July 2013). "Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones". Expert Opinion on Drug Safety. 12 (4): 497–505. doi:10.1517/14740338.2013.796362. PMID 23651367. S2CID 22419225.
  52. ↑ Vardakas KZ, Konstantelias AA, Loizidis G, Rafailidis PI, Falagas ME (November 2012). "Risk factors for development of Clostridium difficile infection due to BI/NAP1/027 strain: a meta-analysis". Int. J. Infect. Dis. 16 (11): e768–73. doi:10.1016/j.ijid.2012.07.010. PMID 22921930.
  53. 1 2 3 McGregor JC, Allen GP, Bearden DT (October 2008). "Levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis". Therapeutics and Clinical Risk Management. 4 (5): 843–853. doi:10.2147/TCRM.S3426. PMC 2621400. PMID 19209267.
  54. ↑ Drlica K, Zhao X (1 September 1997). "DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones". Microbiol Mol Biol Rev. 61 (3): 377–92. doi:10.1128/mmbr.61.3.377-392.1997. PMC 232616. PMID 9293187.
  55. ↑ Mutschler E, Schäfer-Korting M (2001). Arzneimittelwirkungen (dalam bahasa Jerman) (Edisi 8th). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. hlm. 814f. ISBN 978-3-8047-1763-3.
  56. ↑ "Statistical Review and Evaluation" (PDF). USA: FDA. 21 November 1996. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 18 October 2012.
  57. ↑ Morrissey I, Hoshino K, Sato K, Yoshida A, Hayakawa I, Bures MG, Shen LL (August 1996). "Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 40 (8): 1775–1784. doi:10.1128/AAC.40.8.1775. PMC 163416. PMID 8843280.
  58. ↑ Kannappan V, Mannemala SS (7 June 2014). "Multiple Response Optimization of a HPLC Method for the Determination of Enantiomeric Purity of S-Ofloxacin". Chromatographia. 77 (17–18): 1203–1211. doi:10.1007/s10337-014-2699-4. S2CID 98491475.
  59. ↑ Kurt., Mislow (1966). Introduction to stereochemistry. W.A. Benjamín. OCLC 1097808137.
  60. ↑ Agranat I, Caner H (July 1999). "Intellectual property and chirality of drugs". Drug Discovery Today. 4 (7): 313–321. doi:10.1016/s1359-6446(99)01363-x. PMID 10377509.
  61. ↑ Mouzam MI, Dehghan MH, Asif S, Sahuji T, Chudiwal P (April 2011). "Preparation of a novel floating ring capsule-type dosage form for stomach specific delivery". Saudi Pharmaceutical Journal. 19 (2): 85–93. doi:10.1016/j.jsps.2011.01.004. PMC 3745050. PMID 23960746.
  62. ↑ Bower JF, Rujirawanich J, Gallagher T (April 2010). "N-heterocycle construction via cyclic sulfamidates. Applications in synthesis". Organic & Biomolecular Chemistry. 8 (7): 1505–1519. doi:10.1039/b921842d. PMID 20237659.
  63. 1 2 Taylor K (October 2010). "Drug in Focus: Levofloxacin". GenericsWeb. Diarsipkan dari asli tanggal 12 January 2014.
  64. ↑ "FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection". US Food and Drug Administration. 16 January 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 28 May 2016.
  65. ↑ Tunheim JR. "Levaquin MDL". US Courts. Diarsipkan dari asli tanggal 24 November 2009. Diakses tanggal 7 September 2009.
  66. ↑ Toutant C (6 July 2009). "Litigation Over Johnson & Johnson Antibiotic Levaquin Designated N.J. Mass Tort". New Jersey Law Journal. Diarsipkan dari asli tanggal 28 August 2021. Diakses tanggal 16 July 2009.
  67. 1 2 Fisk MC, Hawkins B (1 November 2012). "Johnson & Johnson Settles 845 Levaquin Lawsuits". Bloomberg News. Diarsipkan dari asli tanggal 8 March 2017.
  68. ↑ Fisk MC, Hawkins B (1 November 2012). "Johnson & Johnson Settles 845 Levaquin Lawsuits". Businessweek. Diarsipkan dari asli tanggal 5 November 2012.
  69. ↑ "Levaquin MDL | United States District Court – District of Minnesota, United States District Court – District of Minnesota". Diarsipkan dari asli tanggal 26 October 2012.
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Levofloksasin&oldid=28177516"