Lompat ke isi

Indeks terapeutik

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas

Indeks terapeutik (Bahasa Inggris: therapeutic index, disingkat TI), juga disebut sebagai rasio terapeutik, adalah pengukuran kuantitatif dari keamanan relatif suatu obat sehubungan dengan risiko overdosis. Ini adalah perbandingan jumlah agen terapeutik yang menyebabkan toksisitas dengan jumlah yang menyebabkan efek terapeutik.[1] Istilah terkait jendela terapeutik atau jendela keamanan mengacu pada rentang dosis yang dioptimalkan antara efikasi dan toksisitas, mencapai manfaat terapeutik terbesar tanpa menghasilkan efek samping atau toksisitas yang tidak dapat diterima.

Secara klasik, untuk indikasi klinis obat yang disetujui, TI mengacu pada rasio dosis obat yang menyebabkan efek samping pada insiden/tingkat keparahan yang tidak sesuai dengan indikasi yang ditargetkan (misalnya dosis toksik pada 50% subjek atau TD50) terhadap dosis yang menghasilkan efek farmakologis yang diinginkan (misalnya dosis efektif pada 50% subjek atau ED50). Sebaliknya, dalam konteks pengembangan obat TI dihitung berdasarkan tingkat paparan plasma.[2]

Pada masa awal toksikologi farmasi, TI sering ditentukan pada hewan sebagai dosis letal obat untuk 50% populasi (LD50) dibagi dengan dosis efektif minimum untuk 50% populasi (ED50). Dalam konteks modern, digunakan titik akhir toksisitas yang lebih canggih.

Untuk banyak obat, toksisitas parah pada manusia terjadi pada dosis subletal, yang membatasi dosis maksimumnya. Indeks terapeutik berbasis keamanan yang lebih tinggi lebih disukai daripada yang lebih rendah; seseorang harus mengonsumsi dosis obat yang jauh lebih tinggi untuk mencapai ambang batas mematikan daripada dosis yang dikonsumsi untuk menimbulkan efek terapeutik obat tersebut. Namun, indeks terapeutik berbasis efikasi yang lebih rendah lebih disukai daripada yang lebih tinggi; seseorang harus mengonsumsi dosis obat yang lebih tinggi untuk mencapai ambang batas toksik daripada dosis yang dikonsumsi untuk menimbulkan efek terapeutik obat tersebut.

Secara umum, obat atau agen terapeutik lain dengan rentang terapeutik yang sempit (yaitu memiliki sedikit perbedaan antara dosis toksik dan terapeutik) dapat disesuaikan dosisnya sesuai dengan pengukuran kadar darahnya pada orang yang mengonsumsinya. Hal ini dapat dicapai melalui protokol pemantauan terapi obat (TDM). TDM direkomendasikan untuk digunakan dalam pengobatan gangguan jiwa dengan litium karena rentang terapeutiknya yang sempit.[3]

SingkatanBentuk lengkapDefinisi
ED Effective Dose (dosis efektif) Dosis atau konsentrasi obat yang menghasilkan respons biologis.[4][5]
TD Toxic Dose (dosis toksik) dosis di mana toksisitas terjadi pada 50% kasus.
LD Lethal Dose (dosis letal) dosis di mana kematian terjadi pada 50% kasus.[6]: 73 [7][8]
TI Therapeutic Index (indeks terapeutik) Pengukuran kuantitatif keamanan relatif suatu obat dengan membandingkan jumlah zat terapeutik yang menyebabkan toksisitas dengan jumlah yang menyebabkan efek terapeutik.[1]

Jenis

[sunting | sunting sumber]

Berdasarkan efikasi dan keamanan obat, terdapat dua jenis indeks terapeutik:

Indeks terapeutik berbasis keamanan


Diharapkan nilai LD50 sebesar mungkin untuk mengurangi risiko efek mematikan dan memperluas jendela terapeutik. Dalam rumus di atas, TIkeamanan meningkat seiring dengan peningkatan perbedaan antara LD50 dan ED50; oleh karena itu indeks terapeutik berbasis keamanan yang lebih tinggi menunjukkan jendela terapeutik yang lebih besar, dan sebaliknya.

Indeks terapeutik berbasis efikasi


Idealnya, ED50 serendah mungkin untuk respons obat yang lebih cepat dan jendela terapeutik yang lebih besar, sedangkan TD50 obat idealnya sebesar mungkin untuk mengurangi risiko efek toksik. Dalam persamaan di atas, semakin besar perbedaan antara ED50 dan TD50, semakin kecil nilai TIefikasi. Oleh karena itu, indeks terapeutik berbasis efikasi yang lebih rendah menunjukkan jendela terapeutik yang lebih besar.

Indeks Protektif

Mirip dengan indeks terapeutik berbasis keamanan, indeks protektif menggunakan TD50 (dosis toksik median) sebagai pengganti LD50.

Untuk banyak zat, toksisitas dapat terjadi pada tingkat yang jauh di bawah efek mematikan (yang menyebabkan kematian), dan dengan demikian, jika toksisitas ditentukan dengan benar indeks protektif seringkali lebih informatif tentang keamanan relatif suatu zat. Meskipun demikian, indeks terapeutik berbasis keamanan () masih berguna karena dapat dianggap sebagai batas atas indeks protektif, dan indeks ini juga memiliki keunggulan objektivitas dan pemahaman yang lebih mudah.

Karena indeks proteksi (PI) dihitung sebagai TD50 dibagi ED50, secara matematis dapat dinyatakan sebagai:

yang berarti bahwa adalah kebalikan dari indeks proteksi.

Semua jenis indeks terapeutik di atas dapat digunakan baik dalam uji praklinis maupun uji klinis.

Pengembangan obat

[sunting | sunting sumber]

Indeks terapeutik berbasis efikasi () yang rendah dan indeks terapeutik berbasis keamanan () yang tinggi lebih disukai agar suatu obat memiliki profil efikasi vs keamanan yang menguntungkan. Pada tahap penemuan/pengembangan awal, TI klinis dari kandidat obat tidak diketahui. Namun, memahami TI awal dari kandidat obat sangat penting sedini mungkin karena TI merupakan indikator penting dari probabilitas keberhasilan pengembangan. Mengenali kandidat obat dengan TI yang berpotensi suboptimal pada tahap paling awal membantu untuk memulai mitigasi atau berpotensi mengalokasikan kembali sumber daya.

TI adalah hubungan kuantitatif antara efikasi farmakologis dan keamanan toksikologis suatu obat, tanpa mempertimbangkan sifat dari titik akhir farmakologis atau toksikologis itu sendiri. Namun, untuk mengubah TI yang dihitung menjadi sesuatu yang bermanfaat, sifat dan keterbatasan titik akhir farmakologis dan/atau toksikologis harus dipertimbangkan. Tergantung pada indikasi klinis yang dimaksud, kebutuhan medis yang belum terpenuhi, dan/atau situasi persaingan, bobot yang lebih besar atau lebih kecil dapat diberikan pada keamanan atau efikasi kandidat obat untuk menciptakan profil efikasi vs keamanan spesifik indikasi yang seimbang.

Secara umum, paparan jaringan tertentu terhadap obat (yaitu konsentrasi obat dari waktu ke waktu), bukan dosis, yang mendorong efek farmakologis dan toksikologis. Misalnya, pada dosis yang sama mungkin ada variabilitas antar individu yang signifikan dalam paparan karena polimorfisme dalam metabolisme, interaksi obat-obat (DDI), atau perbedaan berat badan atau faktor lingkungan. Pertimbangan ini menekankan pentingnya menggunakan paparan, bukan dosis, untuk menghitung TI (Ambang Batas Penghambat Toksisitas). Untuk memperhitungkan penundaan antara paparan dan toksisitas, TI untuk toksisitas yang terjadi setelah pemberian beberapa dosis harus dihitung menggunakan paparan obat pada keadaan tunak (steady state) daripada setelah pemberian dosis tunggal.

Sebuah ulasan yang diterbitkan oleh Muller PY dan Milton MN di Nature Reviews Drug Discovery secara kritis membahas penentuan dan interpretasi TI dalam konteks pengembangan obat translasional untuk molekul kecil dan bioterapi.[2]

Rentang indeks terapeutik

[sunting | sunting sumber]

Indeks terapeutik sangat bervariasi di antara berbagai zat, bahkan dalam kelompok yang terkait.

Misalnya, obat penghilang nyeri opioid remifentanil sangat aman karena menawarkan indeks terapeutik 33.000:1; sedangkan diazepam, benzodiazepin sedatif-hipnotik dan relaksan otot rangka, memiliki indeks terapeutik yang kurang aman yaitu 100:1.[9] Morfin bahkan lebih buruk lagi dengan indeks terapeutik 70.

Lebih tidak aman adalah kokain (stimulan dan anestesi lokal) dan etanol (sedatif): indeks terapeutik untuk zat-zat ini masing-masing adalah 15:1 dan 10:1.[10] Parasetamol, yang juga dikenal dengan asetaminofen, juga memiliki indeks terapeutik 10.[11]

Obat-obatan seperti digoksin (suatu glikosida jantung) bahkan kurang aman, karena indeks terapeutiknya sekitar 2:1.[12]

Contoh lain obat-obatan dengan rentang terapeutik yang sempit, yang mungkin memerlukan pemantauan obat baik untuk mencapai kadar terapeutik maupun untuk meminimalkan toksisitas, termasuk dimerkaprol, teofilin, warfarin, dan litium karbonat.

Beberapa antibiotik dan antijamur memerlukan pemantauan untuk menyeimbangkan efikasi dengan meminimalkan efek samping termasuk: gentamisin, vankomisin, amfoterisin B (dijuluki amfoterrible karena alasan ini), dan polimiksin B.

Radioterapi kanker

[sunting | sunting sumber]

Radioterapi bertujuan untuk mengecilkan tumor dan membunuh sel kanker menggunakan energi tinggi. Energi tersebut berasal dari sinar-X, sinar gamma, atau partikel bermuatan atau berat. Rasio terapeutik dalam radioterapi untuk pengobatan kanker ditentukan oleh dosis radiasi maksimum untuk membunuh sel kanker dan dosis radiasi minimum yang menyebabkan morbiditas akut atau jangka panjang pada sel jaringan normal.[13] Kedua parameter ini memiliki kurva respons dosis sigmoidal. Dengan demikian, hasil yang menguntungkan dalam respons dosis untuk jaringan tumor lebih besar daripada jaringan normal untuk dosis yang sama, artinya pengobatan tersebut efektif pada tumor dan tidak menyebabkan morbiditas serius pada jaringan normal. Sebaliknya, respons yang tumpang tindih untuk dua jaringan sangat mungkin menyebabkan morbiditas serius pada jaringan normal dan pengobatan tumor yang tidak efektif. Mekanisme terapi radiasi dikategorikan sebagai radiasi langsung atau tidak langsung. Baik radiasi langsung maupun tidak langsung menginduksi mutasi DNA atau penataan ulang kromosom selama proses perbaikannya. Radiasi langsung menciptakan radikal bebas DNA dari deposisi energi radiasi yang merusak DNA. Radiasi tidak langsung terjadi dari radiolisis air, menciptakan radikal hidroksil bebas, hidronium, dan elektron. Radikal hidroksil mentransfer radikalnya ke DNA. Atau bersama dengan hidronium dan elektron, radikal hidroksil bebas dapat merusak daerah basa DNA.[14]

Sel kanker menyebabkan ketidakseimbangan sinyal dalam siklus sel. Penangkapan G1 dan G2/M ditemukan sebagai titik kontrol utama dengan menyinari sel manusia. Penangkapan G1 menunda mekanisme perbaikan sebelum sintesis DNA pada fase S dan mitosis pada fase M, menunjukkan bahwa ini adalah titik kontrol kunci untuk kelangsungan hidup sel. Penangkapan G2/M terjadi ketika sel perlu memperbaiki setelah fase S tetapi sebelum memasuki mitosis. Diketahui bahwa fase S adalah yang paling resisten terhadap radiasi dan fase M adalah yang paling sensitif terhadap radiasi. p53, protein penekan tumor yang berperan dalam penangkapan G1 dan G2/M, memungkinkan pemahaman siklus sel melalui radiasi. Misalnya, iradiasi sel leukemia mieloid menyebabkan peningkatan p53 dan penurunan tingkat sintesis DNA. Pasien dengan keterlambatan ataksia telangiektasia memiliki hipersensitivitas terhadap radiasi karena keterlambatan akumulasi p53.[15] Dalam kasus ini, sel mampu bereplikasi tanpa perbaikan DNA, sehingga rentan terhadap kejadian kanker. Sebagian besar sel berada dalam fase G1 dan S. Iradiasi pada fase G2 menunjukkan peningkatan radiosensitivitas dan dengan demikian penangkapan G1 telah menjadi fokus pengobatan terapeutik. Iradiasi jaringan menginduksi respons pada sel yang diiradiasi dan yang tidak diiradiasi. Ditemukan bahwa bahkan sel hingga 50–75 diameter sel yang jauh dari sel yang diiradiasi menunjukkan fenotipe peningkatan ketidakstabilan genetik seperti mikronukleasi.[16] Hal ini menunjukkan adanya pengaruh pada komunikasi antar sel seperti pensinyalan parakrin dan jukstakrin. Sel normal tidak kehilangan mekanisme perbaikan DNA-nya, sedangkan sel kanker sering kehilangan mekanisme tersebut selama radioterapi. Namun, radiasi energi tinggi dapat mengalahkan kemampuan sel normal yang rusak untuk memperbaiki diri, sehingga meningkatkan risiko karsinogenesis. Hal ini menunjukkan risiko signifikan yang terkait dengan terapi radiasi. Oleh karena itu, peningkatan rasio terapeutik selama radioterapi sangat diinginkan. Dengan menggunakan IG-IMRT, proton dan ion berat kemungkinan akan meminimalkan dosis pada jaringan normal melalui fraksinasi yang diubah. Penargetan molekuler jalur perbaikan DNA dapat menyebabkan radiosensitisasi atau radioproteksi. Contohnya adalah penghambat langsung dan tidak langsung pada kerusakan untai ganda DNA. Penghambat langsung menargetkan protein (keluarga PARP) dan kinase (ATM, DNA-PKC) yang terlibat dalam perbaikan DNA. Penghambat tidak langsung menargetkan protein pensinyalan sel tumor seperti EGFR dan faktor pertumbuhan insulin.[13]

Indeks terapeutik efektif dapat dipengaruhi oleh penargetan, di mana agen terapeutik dikonsentrasikan di area efek yang diinginkan. Misalnya, dalam terapi radiasi untuk tumor kanker, membentuk berkas radiasi secara tepat sesuai profil tumor dalam "pandangan mata berkas" dapat meningkatkan dosis yang diberikan tanpa meningkatkan efek toksik, meskipun pembentukan tersebut mungkin tidak mengubah indeks terapeutik. Demikian pula, kemoterapi atau radioterapi dengan agen yang diinfus atau disuntikkan dapat dibuat lebih efektif dengan menempelkan agen tersebut pada zat onkofilik, seperti pada terapi radionuklida reseptor peptida untuk tumor neuroendokrin dan pada kemoembolisasi atau terapi mikrosfer radioaktif untuk tumor hati dan metastasis. Hal ini memusatkan agen di jaringan target dan menurunkan konsentrasinya di jaringan lain, sehingga meningkatkan efektivitas dan menurunkan toksisitas.

Rasio keamanan

[sunting | sunting sumber]

Terkadang istilah rasio keamanan digunakan, khususnya ketika merujuk pada obat psikoaktif yang digunakan untuk tujuan non-terapeutik, misalnya penggunaan rekreasi.[10] Dalam kasus tersebut, dosis efektif adalah jumlah dan frekuensi yang menghasilkan efek yang diinginkan, yang dapat bervariasi, dan dapat lebih besar atau lebih kecil dari dosis efektif terapeutik.

Faktor Keamanan Tertentu, juga disebut sebagai Margin Keamanan (MOS), adalah rasio dosis letal untuk 1% populasi terhadap dosis efektif untuk 99% populasi (LD1/ED99).[17] Ini merupakan indeks keamanan yang lebih baik daripada LD50 untuk bahan yang memiliki efek yang diinginkan dan tidak diinginkan, karena memperhitungkan ujung spektrum di mana dosis mungkin diperlukan untuk menghasilkan respons pada satu orang, tetapi pada dosis yang sama dapat mematikan pada orang lain.

Efek sinergis

[sunting | sunting sumber]

Indeks terapeutik tidak mempertimbangkan interaksi obat atau efek sinergis. Misalnya, risiko yang terkait dengan benzodiazepin meningkat secara signifikan bila dikonsumsi bersama alkohol,[18][19][20] depresan,[18] opiat,[19][21][22][20][23] atau stimulan[24] dibandingkan dengan dikonsumsi sendiri. Indeks terapeutik juga tidak memperhitungkan kemudahan atau kesulitan mencapai dosis toksik atau mematikan. Hal ini lebih menjadi pertimbangan bagi pengguna obat rekreasional, karena kemurniannya dapat sangat bervariasi.

Jendela terapeutik

[sunting | sunting sumber]

"Jendela terapeutik" (atau "jendela farmasi") suatu obat adalah rentang dosis obat yang dapat mengobati penyakit secara efektif tanpa menimbulkan efek toksik.[25] Obat dengan jendela terapeutik yang sempit harus diberikan dengan hati-hati dan terkontrol, dengan sering mengukur konsentrasi obat dalam darah, untuk menghindari bahaya. Obat-obatan dengan jendela terapeutik yang sempit meliputi teofilin, digoksin, litium, dan warfarin.

Dosis biologis optimal

[sunting | sunting sumber]

Dosis biologis optimal (OBD) adalah jumlah obat yang paling efektif menghasilkan efek yang diinginkan sambil tetap berada dalam kisaran toksisitas yang dapat diterima.

Dosis maksimum yang dapat ditoleransi

[sunting | sunting sumber]

Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) mengacu pada dosis tertinggi dari pengobatan radiologis atau farmakologis yang akan menghasilkan efek yang diinginkan tanpa toksisitas yang tidak dapat diterima.[26][27] Tujuan pemberian MTD adalah untuk menentukan apakah paparan jangka panjang terhadap suatu bahan kimia dapat menyebabkan efek kesehatan buruk yang tidak dapat diterima pada suatu populasi, ketika tingkat paparan tidak cukup untuk menyebabkan kematian dini akibat efek toksik jangka pendek. Dosis maksimum digunakan, bukan dosis yang lebih rendah, untuk mengurangi jumlah subjek uji, untuk mendeteksi efek yang mungkin hanya terjadi jarang. Jenis analisis ini juga digunakan dalam menetapkan toleransi residu kimia dalam makanan. Studi dosis maksimum yang dapat ditoleransi juga dilakukan dalam uji klinis.

MTD merupakan aspek penting dari profil suatu obat. Semua sistem perawatan kesehatan modern menetapkan dosis aman maksimum untuk setiap obat, dan umumnya memiliki banyak pengamanan (misalnya, batasan jumlah yang ditanggung asuransi dan batasan jumlah/jangka waktu maksimum yang diberlakukan pemerintah) untuk mencegah peresepan dan pemberian obat dalam jumlah yang melebihi dosis tertinggi yang telah terbukti aman bagi anggota populasi pasien umum.

Pasien seringkali tidak dapat mentolerir MTD teoritis suatu obat karena terjadinya efek samping yang bukan merupakan manifestasi toksisitas (tidak dianggap mengancam kesehatan pasien secara serius) tetapi menyebabkan pasien mengalami tekanan dan/atau ketidaknyamanan yang cukup untuk mengakibatkan ketidakpatuhan terhadap pengobatan. Contohnya termasuk "penumpulan" emosi dengan antidepresan, gatal-gatal dengan opiat, dan penglihatan kabur dengan antikolinergik.

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. 1 2 Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). "Chapter 2: Pharmacodynamics". Pharmacology Examination & Board Review (Edisi 10th). New York: McGraw-Hill Medical. hlm. 17. ISBN 978-0-07-178924-0. The therapeutic index is the ratio of the TD50 (or LD50) to the ED50, determined from quantal dose–response curves.
  2. 1 2 Muller PY, Milton MN (October 2012). "The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development". Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.
  3. ↑ Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). "Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium". Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. 89 (11): 1954–60. PMID 17205880.
  4. ↑ Filloon, T. G. (May 1995). "Estimating the minimum therapeutically effective dose of a compound via regression modelling and percentile estimation". Statistics in Medicine. 14 (9–10): 925–932, discussion 933. doi:10.1002/sim.4780140911. ISSN 0277-6715. PMID 7569511.
  5. ↑ Street, Farnam (2014-02-13). "The Minimum Effective Dose: Why Less is More". Farnam Street (dalam bahasa American English). Diakses tanggal 2023-05-23.
  6. ↑ Goodman, Louis S. (2011). Brunton, Laurence L.; Chabner, Bruce; Knollmann, Björn C. (ed.). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Edisi 12). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8.
  7. ↑ "IUPAC - median lethal dose (M03810)". goldbook.iupac.org. The International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). doi:10.1351/goldbook.M03810. Diakses tanggal 2024-07-25.
  8. ↑ "CCOHS: What is a LD₅₀ and LC₅₀?". www.ccohs.ca. Canadian Centre for Occupational Health and Safety. 2024-05-10. Diakses tanggal 2024-07-25.
  9. ↑ Stanley TH (January 2000). "Anesthesia for the 21st century". Proceedings. 13 (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.
  10. 1 2 Gable RS (June 2004). "Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances" (PDF). Addiction. 99 (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.
  11. ↑ Bertolini A, Ferrari A, et al. (2006). "Paracetamol New Vistas of an Old Drug". CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. PMID 17227290. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275
  12. ↑ Becker DE (Spring 2007). "Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations". Anesthesia Progress. 54 (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.
  13. 1 2 Thoms J, Bristow RG (October 2010). "DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio". Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.
  14. ↑ Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). "DNA damage induced by the direct effect of radiation". Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
  15. ↑ "Ataxia Telangiectasia". National Cancer Institute. Diakses tanggal 2016-04-11.
  16. ↑ Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005-07-01). "Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana". Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.
  17. ↑ "FAQs: Dr. Damaj". Diakses tanggal 4 October 2015.
  18. 1 2 "Benzodiazepines (benzos, diazepam, valium)". NHS Information Authority. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal February 18, 2025. Mixing benzodiazepines with other drugs increases the risk of harm. Mixing benzodiazepines with alcohol and other depressants like heroin increases their effects and can increase toxicity. They slow down the central nervous system, increasing the risk of overdose.
  19. 1 2 "Benzodiazepines and Opioids". National Institute on Drug Abuse. 7 November 2022. Diarsipkan dari asli tanggal February 18, 2025. Diakses tanggal February 18, 2025. Taking opioids in combination with other central nervous system depressants—like benzodiazepines, alcohol, or xylazine—increases the risk of life-threatening overdose.
  20. 1 2 "Benzodiazepines in Combination with Opioid Pain Relievers or Alcohol: Greater Risk of More Serious ED Visit Outcomes". Substance Abuse and Mental Health Services Administration. December 18, 2014. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal September 23, 2020. Combining benzodiazepines with opioid pain relievers or alcohol significantly increases the risk of a more serious ED [Emergency Department] visit outcome.
  21. ↑ Russell, Cayley; Law, Justine; Bonn, Matthew; Rehm, Jürgen; Ali, Farihah (2023). "The increase in benzodiazepine-laced drugs and related risks in Canada: The urgent need for effective and sustainable solutions". International Journal of Drug Policy. 111 103933. doi:10.1016/j.drugpo.2022.103933. PMID 36529033. For example, a recent study conducted in Canada showed that concurrent use of opioids and benzodiazepines carried a 13% higher risk of hospitalization or emergency department visits, and almost doubled the risk of death (Citing Sharma, Vishal; Simpson, Scot H.; Samanani, Salim; Jess, Ed; Eurich, Dean T. (2020). "Concurrent use of opioids and benzodiazepines/Z-drugs in Alberta, Canada and the risk of hospitalisation and death: A case cross-over study". BMJ Open. 10 (11) e038692. doi:10.1136/bmjopen-2020-038692. PMC 7682464. PMID 33444187.)
  22. ↑ Jones, Jermaine D.; Mogali, Shanthi; Comer, Sandra D. (2012). "Polydrug abuse: A review of opioid and benzodiazepine combination use". Drug and Alcohol Dependence. 125 (1–2): 8–18. doi:10.1016/j.drugalcdep.2012.07.004. PMC 3454351. PMID 22857878. Our search found approximately 200 articles appropriate for inclusion...The co-abuse of BZDs and opioids is substantial and has negative consequences for general health, overdose lethality, and treatment outcome.
  23. ↑ Mir, Soodaba; Wong, Jean; Ryan, Clodagh M.; Bellingham, Geoff; Singh, Mandeep; Waseem, Rida; Eckert, Danny J.; Chung, Frances (2020). "Concomitant benzodiazepine and opioids decrease sleep apnoea risk in chronic pain patients". ERJ Open Research. 6 (3): 00093–2020. doi:10.1183/23120541.00093-2020. PMC 7445118. PMID 32864381. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal February 18, 2025. In chronic pain patients on opioids, administration of certain benzodiazepine sedatives induced a mild respiratory depression but paradoxically reduced sleep apnoea risk and severity by increasing the respiratory arousal threshold.
  24. ↑ Quote: "Benzos enhance the opioid high but actually dampen the rewarding effects of stimulants (Lile JA et al, Drug Alcohol Depend 2011;119(3):187–193). That is particularly true with oxazepam, which is unique among the benzos for its ability to raise neurosteroids that block the rewarding properties of drugs of abuse (Spence AL et al, Drug Alcohol Depend 2016;166:209–217). Oxazepam also has a lower abuse liability than most benzodiazepines when used on its own. On the other hand, amphetamines can lead to benzodiazepine abuse, as patients often turn to benzodiazepines to ease anxiety and other undesirable effects of amphetamines (Darke S et al, Addiction 1994;89(12):1683–1690). That pattern also shows up in practice when clinicians prescribe one drug to manage the side effects of the other." Chris Eiken, MD (September 25, 2022). "The Benzodiazepine-Stimulant Combo: What Could Go Wrong?". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal February 18, 2025. (via: The Carlat Psychiatry Report)
  25. ↑ Rang H, et al. (2015). "Pharmacokinetics". Rang & Dale's Pharmacology (Edisi 8th). Churchill Livingstone. hlm. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  26. ↑ "maximum tolerated dose". Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Diakses tanggal 26 July 2010.
  27. ↑ Templat:CRS
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Indeks_terapeutik&oldid=28882105"