Grazoprevir
| |
|---|---|
| Nama sistematis (IUPAC) | |
| (1R,18R,20R,24S,27S)-N-{(1R,2S)-1-[(Siklopropilsulfonil)karbamoil]-2-vinilsiklopropil}-7-metoksi-24-(2-metil-2-propanil)-22,25-diokso-2,21-dioksa-4,11,23,26-tetraazapentasiklo[24.2.1.03,12.05,10.0 18,20]nonakosa-3,5,7,9,11-pentaena-27-karboksamida | |
| Data klinis | |
| Data lisensi | EMA:pranala |
| Kat. kehamilan | ? |
| Status hukum | ℞-only (US) |
| Rute | Oral |
| Data farmakokinetik | |
| Ikatan protein | 98,8% |
| Metabolisme | CYP3A4 |
| Waktu paruh | 31 jam |
| Ekskresi | >90% melalui feses, <1% melalui urine |
| Pengenal | |
| Nomor CAS | 1350514-68-9 |
| Kode ATC | J05AP11 |
| PubChem | CID 44603531 |
| DrugBank | DB11575 |
| ChemSpider | 28506694 |
| UNII | 8YE81R1X1J |
| KEGG | D10639 |
| ChEBI | CHEBI:132975 
|
| Sinonim | MK-5172 |
| Data kimia | |
| Rumus | C38H50N6O9S |
| SMILES | eMolecules & PubChem |
| |
Grazoprevir adalah obat[1] yang disetujui untuk pengobatan hepatitis C. Obat ini dikembangkan oleh Merck & Co. dan menyelesaikan uji coba Fase III, digunakan dalam kombinasi dengan penghambat kompleks replikasi NS5A elbasvir, baik dengan/atau tanpa ribavirin.[2]
Grazoprevir adalah penghambat protease virus hepatitis C generasi kedua yang bekerja pada target protease NS3/4A.[3] Obat ini memiliki aktivitas yang baik terhadap berbagai varian genotipe HCV, termasuk beberapa yang resistan terhadap sebagian besar obat antivirus yang digunakan saat ini.[4][5]
Efek samping
[sunting | sunting sumber]Efek samping hanya dinilai dalam kombinasi dengan elbasvir. Efek samping umum dari kombinasi tersebut meliputi rasa lelah, mual, nafsu makan berkurang, dan sakit kepala. Jumlah sel darah merah rendah telah terjadi ketika diberikan bersamaan dengan ribavirin dalam beberapa kasus.[6][7] Risiko yang paling penting adalah peningkatan alanina transaminase, hiperbilirubinemia, perkembangan resistansi obat, dan interaksi obat.[8]
Interaksi
[sunting | sunting sumber]Grazoprevir diangkut oleh protein pembawa zat terlarut SLCO1B1 dan SLCO1B3. Obat-obatan yang menghambat protein ini seperti rifampisin, siklosporin, dan sejumlah obat AIDS (atazanavir, darunavir, lopinavir, sakuinavir, tipranavir, kobisistat) dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan pada kadar plasma darah grazoprevir. Zat tersebut didegradasi oleh enzim hati CYP3A4. Kombinasi dengan obat-obatan yang menginduksi enzim ini seperti efavirenz, karbamazepin atau St. John's wort dapat menyebabkan kadar plasma grazoprevir yang rendah secara tidak efektif. Kombinasi dengan penghambat CYP3A4 dapat meningkatkan kadar plasma.[7][9]
Farmakologi
[sunting | sunting sumber]Mekanisme kerja
[sunting | sunting sumber]Grazoprevir menghambat NS3, enzim serin protease yang dibutuhkan virus untuk memecah poliproteinnya menjadi protein virus fungsional, dan NS4A (kofaktor NS3).[7]
Farmakokinetik
[sunting | sunting sumber]Grazoprevir mencapai konsentrasi plasma puncak dua jam setelah pemberian oral bersamaan dengan elbasvir (variasi antar pasien: 30 menit hingga tiga jam). Pada pasien hepatitis C, konsentrasi stabil ditemukan setelah sekitar enam hari. Ikatan protein plasma adalah 98,8%; terutama dengan albumin dan glikoprotein asam alfa-1. Sebagian zat dioksidasi di hati, sebagian besar oleh enzim CYP3A4. Waktu paruh biologis rata-rata adalah 31 jam. Lebih dari 90% dikeluarkan melalui feses, dan kurang dari 1% melalui urin.[7]
Referensi
[sunting | sunting sumber]- ^ "FDA approves Zepatier for treatment of chronic hepatitis C genotypes 1 and 4". Food and Drug Administration. 2018-11-03. Diarsipkan dari asli tanggal January 30, 2016.
- ^ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (March 2015). "Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial". Lancet. 385 (9973): 1075–86. doi:10.1016/S0140-6736(14)61795-5. PMID 25467591.
- ^ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, et al. (April 2012). "Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor". ACS Medicinal Chemistry Letters. 3 (4): 332–6. doi:10.1021/ml300017p. PMC 4025840. PMID 24900473.
- ^ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, et al. (August 2012). "MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4a protease with broad activity across genotypes and resistant variants". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (8): 4161–7. doi:10.1128/AAC.00324-12. PMC 3421554. PMID 22615282.
- ^ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (May 2014). "MK-5172 : a second-generation protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection". Expert Opinion on Investigational Drugs. 23 (5): 719–28. doi:10.1517/13543784.2014.902049. PMID 24666106. S2CID 207477059.
- ^ "ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir) Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information" (PDF). Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. Diakses tanggal 31 January 2016.
- ^ a b c d Haberfeld H, ed. (2015). Austria-Codex (dalam bahasa German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
- ^ "European Public Assessment Report" (PDF). European Medicines Agency. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 18 December 2017. Diakses tanggal 16 December 2017.
- ^ FDA Professional Drug Information on Zepatier.