Lompat ke isi

Bortezomib

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Bortezomib
Data klinis
Nama dagang Bormib, Fonkozomib, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a607007
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan C(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute Subkutan, intravena
Data farmakokinetik
Ikatan protein 83%
Metabolisme Hati, CYP terlihat secara luas
Waktu paruh 9 - 15 jam
Pengenal
Nomor CAS 179324-69-7 YaY
Kode ATC L01XG01
PubChem CID 387447
Ligan IUPHAR 6391
DrugBank DB00188
ChemSpider 343402 YaY
UNII 69G8BD63PP YaY
KEGG D03150
ChEMBL CHEMBL325041 YaY
Sinonim PS-341
Data kimia
Rumus C19H25BN4O4 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C19H25BN4O4/c1-13(2)10-17(20(27)28)24-18(25)15(11-14-6-4-3-5-7-14)23-19(26)16-12-21-8-9-22-16/h3-9,12-13,15,17,27-28H,10-11H2,1-2H3,(H,23,26)(H,24,25)/t15-,17-/m0/s1 YaY
    Key:GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N YaY

Bortezomib adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati mieloma multipel dan limfoma sel mantel,[1] termasuk mieloma multipel pada mereka yang telah dan belum pernah menerima pengobatan.[2] Umumnya digunakan bersama dengan obat lain.[2] Obat ini diberikan melalui suntikan.[1]

Efek samping yang umum termasuk mual, diare, kelelahan, trombosit rendah, demam, mati rasa, sel darah putih rendah, sesak napas, ruam dan nyeri perut. Efek samping berat lainnya termasuk tekanan darah rendah, sindrom lisis tumor, gagal jantung, dan sindrom leukoensefalopati posterior reversibel.[2][1] Obat ini termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai penghambat proteasom.[1] Obat ini bekerja dengan menghambat proteasom, kompleks seluler yang memecah protein.[2]

Bortezomib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2003 dan di Uni Eropa pada tahun 2004.[2][1] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[3] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[4]

Sejarah

[sunting | sunting sumber]

Bortezomib awalnya dibuat pada tahun 1995 di Myogenics. Obat (PS-341) diuji dalam uji klinis Fase I kecil pada orang dengan mieloma multipel. Obat ini dibawa ke uji klinis lebih lanjut oleh Millennium Pharmaceuticals pada bulan Oktober 1999.[5]

Pada bulan Mei 2003, bortezomib disetujui di Amerika Serikat oleh FDA untuk digunakan pada mieloma multipel, berdasarkan hasil uji coba Fase II SUMMIT.[6][7] Pada tahun 2008, bortezomib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan awal orang dengan mieloma multipel. Bortezomib sebelumnya disetujui pada tahun 2005 untuk pengobatan penderita mieloma multipel yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya dan pada tahun 2003 untuk pengobatan mieloma multipel yang lebih refrakter.[8]

Persetujuan tahun 2008 didasarkan pada uji coba internasional, multisenter, label terbuka, kontrol aktif pada penderita mieloma multipel simptomatik yang sebelumnya tidak pernah diobati. Orang-orang diacak untuk menerima sembilan siklus melfalan oral (M) ditambah prednison (P) atau MP ditambah bortezomib. Orang-orang menerima M (9 mg/m2 ) ditambah prednison (60 mg/m2 ) setiap hari selama empat hari setiap 6 minggu atau jadwal MP yang sama dengan bortezomib; 1,3 mg/m2 iv pada hari ke-1, ke-8, ke-11, ke-22, ke-25, ke-29, dan ke-32 setiap siklus 6 minggu, untuk 4 siklus kemudian sekali seminggu selama 4 minggu untuk 5 siklus. Waktu hingga perkembangan (TTP) adalah titik akhir kemanjuran primer. Kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), dan tingkat respons (RR) adalah titik akhir sekunder. Orang-orang yang memenuhi syarat berusia > 65 tahun. Sebanyak 682 orang diacak: 338 untuk menerima MP dan 344 untuk kombinasi bortezomib plus MP. Demografi dan karakteristik dasar penyakit serupa antara kedua kelompok.[8]

Uji coba dihentikan setelah analisis sementara yang ditentukan sebelumnya menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik dalam TTP dengan penambahan bortezomib ke MP (median 20,7 bulan) dibandingkan dengan MP (median 15 bulan) [HR: 0,54 (95% CI: 0,42, 0,70), p= 0,000002]. OS, PFS, dan RR juga secara signifikan lebih unggul untuk kombinasi bortezomib-MP.[8]

Pada bulan Agustus 2014, bortezomib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan ulang orang dewasa dengan mieloma multipel[9][10] yang sebelumnya telah merespons terapi bortezomib dan kambuh setidaknya enam bulan setelah menyelesaikan pengobatan sebelumnya.[10]

Pada bulan Oktober 2014, bortezomib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan orang-orang yang belum pernah menjalani pengobatan dengan limfoma sel mantel.[10]

Formulasi bortezomib siap pakai disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan September 2024.[11][12]

Kegunaan medis

[sunting | sunting sumber]

Dua uji coba label terbuka menetapkan efikasi bortezomib (dengan atau tanpa deksametason) pada hari ke-1,4,8, dan ke-11 dari siklus 21 hari untuk maksimum delapan siklus pada orang yang sebelumnya telah diobati dengan mieloma multipel yang kambuh/refrakter. Fase III menunjukkan keunggulan bortezomib dibandingkan dengan regimen deksametason dosis tinggi (misalnya median TTP 6,2 vs 3,5 bulan; dan kelangsungan hidup 1 tahun 80% vs 66%).[13] Studi baru menunjukkan bahwa bortezomib berpotensi membantu pemulihan dari pengobatan vinkristin dalam mengobati leukemia limfoblastik akut, saat menggantikan vinkristin dalam prosesnya.[14]

Bortezomib juga dievaluasi bersama dengan obat lain untuk pengobatan mieloma multipel pada orang dewasa. Terlihat bahwa bortezomib plus lenalidomida plus deksametason serta bortezomib plus melfalan dan prednison dapat menghasilkan peningkatan besar dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan.[15]

Efek samping

[sunting | sunting sumber]

Efek samping gastrointestinal dan astenia merupakan efek samping yang paling umum.[16] Bortezomib dikaitkan dengan neuropati perifer pada 30% orang yang mengakibatkan nyeri. Kondisi ini dapat memburuk pada orang dengan neuropati yang sudah ada sebelumnya. Selain itu, mielosupresi yang menyebabkan neutropenia dan trombositopenia juga dapat terjadi dan membatasi dosis. Namun, efek samping ini biasanya ringan dibandingkan dengan transplantasi sumsum tulang dan pilihan pengobatan lain untuk orang dengan penyakit lanjut. Bortezomib dikaitkan dengan tingkat herpes zoster yang tinggi,[17] meskipun asiklovir profilaksis dapat mengurangi risiko ini.[18]

Efek samping okular seperti kalazion atau hordeolum (bintitan) mungkin lebih umum terjadi pada wanita dan menyebabkan penghentian pengobatan.[19] Nefritis interstisial akut juga telah dilaporkan.[20]

Interaksi

[sunting | sunting sumber]

Polifenol yang berasal dari ekstrak teh hijau termasuk epigalokatekin galat (EGCG), yang diharapkan memiliki efek sinergis, justru ditemukan mengurangi efektivitas bortezomib dalam percobaan kultur sel.[21]

Farmakologi

[sunting | sunting sumber]
Bortezomib terikat pada partikel inti dalam proteasom khamir. Molekul bortezomib berada di bagian tengah yang diwarnai berdasarkan jenis atom (boron = merah muda, karbon = sian, nitrogen = biru, oksigen = merah), dikelilingi oleh permukaan protein lokal. Bercak biru adalah residu treonina katalitik yang aktivitasnya diblokir oleh keberadaan bortezomib.

Struktur

[sunting | sunting sumber]

Obat ini merupakan dipeptida yang dilindungi N dan dapat ditulis sebagai Pyz-Phe-boroLeu, yang merupakan singkatan dari asam pirazinoat, fenilalanina, dan leusina dengan asam boronat, bukan asam karboksilat.

Mekanisme

[sunting | sunting sumber]

Atom boron dalam bortezomib diusulkan untuk mengikat situs katalitik dari proteasom 26S[22] dengan afinitas dan spesifisitas yang tinggi. Pada sel normal, proteasom mengatur ekspresi dan fungsi protein dengan mendegradasi protein yang terubikitinasi, dan juga membersihkan sel dari protein yang abnormal atau salah lipat. Data klinis dan praklinis mendukung peran proteasom dalam mempertahankan fenotipe abadi sel mieloma, serta data kultur sel dan xenograft mendukung fungsi serupa pada kanker tumor padat. Sementara beberapa mekanisme mungkin terlibat, penghambatan proteasom dapat mencegah degradasi faktor pro-apoptotik, sehingga memicu kematian sel terprogram pada sel neoplastik. Bortezomib menyebabkan perubahan cepat dan dramatis pada kadar peptida intraseluler yang diproduksi oleh proteasom.[23] Beberapa peptida intraseluler telah terbukti aktif secara biologis, sehingga efek bortezomib pada kadar peptida intraseluler dapat berkontribusi terhadap efek biologis dan/atau efek samping obat.

Farmakokinetik dan farmakodinamik

[sunting | sunting sumber]

Setelah pemberian subkutan, kadar plasma puncak adalah ~25-50 nM dan puncak ini bertahan selama 1-2 jam. Setelah injeksi intravena, kadar plasma puncak adalah ~500 nM tetapi hanya selama ~5 menit, setelah itu kadarnya turun dengan cepat saat obat didistribusikan ke jaringan (volume distribusi adalah ~500 L).[24][25] Kedua rute memberikan paparan obat yang sama dan kemanjuran terapeutik yang umumnya sebanding. Waktu paruh eliminasi adalah 9–15 jam dan obat tersebut terutama dibersihkan oleh metabolisme hati.[26]

Farmakodinamik bortezomib ditentukan dengan mengukur penghambatan proteasom dalam sel mononuklir darah tepi yang diambil dari orang yang menerima obat tersebut.

Masyarakat dan budaya

[sunting | sunting sumber]

Ekonomi

[sunting | sunting sumber]

Di Britania Raya, NICE awalnya merekomendasikan agar bortezomib tidak digunakan pada bulan Oktober 2006, karena biayanya sekitar £18.000 per orang, dan karena penelitian yang ditinjau oleh NICE melaporkan bahwa bortezomib hanya dapat memperpanjang harapan hidup rata-rata enam bulan dibandingkan pengobatan standar.[27] Namun, perusahaannya kemudian mengusulkan pengurangan biaya terkait kinerja untuk mieloma multipel,[28] dan usulan ini diterima.[29]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ a b c d e "Bortezomib Monograph for Professionals". Drugs.com. Diakses tanggal 13 October 2019.
  2. ^ a b c d e "Velcade EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diakses tanggal 13 October 2019.
  3. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ "2022 First Generic Drug Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 March 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 June 2023. Diakses tanggal 30 June 2023.
  5. ^ Larkin M (November 1999). "(In)famous trials brought to life". The Lancet. 354 (9193): 1915. doi:10.1016/s0140-6736(05)76886-0. ISSN 0140-6736. S2CID 53301933.
  6. ^ Adams J, Kauffman M (2004). "Development of the proteasome inhibitor Velcade (Bortezomib)". Cancer Investigation. 22 (2): 304–11. doi:10.1081/CNV-120030218. PMID 15199612. S2CID 23644211.
  7. ^ "Drug Approval Package: Velcade (Bortezomib) NDA #021602". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 May 2003. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 December 2019. Diakses tanggal 5 December 2019. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  8. ^ a b c "Velcade (bortezomib) is Approved for Initial Treatment of Patients with Multiple Myeloma" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 June 2008. Diarsipkan dari asli tanggal 1 December 2011. Diakses tanggal 5 December 2019. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  9. ^ "Millennium: The Takeda Oncology Company". .millennium.com. 8 August 2014. Diarsipkan dari asli tanggal 1 November 2018.
  10. ^ a b c Raedler L (March 2015). "Velcade (Bortezomib) Receives 2 New FDA Indications: For Retreatment of Patients with Multiple Myeloma and for First-Line Treatment of Patients with Mantle-Cell Lymphoma". American Health & Drug Benefits. 8 (Spec Feature): 135–40. PMC 4665054. PMID 26629279.
  11. ^ "Boruzu- bortezomib injection". DailyMed. 27 September 2024. Diakses tanggal 11 November 2024.
  12. ^ "Amneal and Shilpa Announce U.S. FDA Approval of Boruzu, the First Ready-to-Use Version of Bortezomib for subcutaneous administration". Business Wire (Press release). 5 September 2024. Diakses tanggal 5 October 2024.
  13. ^ Curran MP, McKeage K (2009). "Bortezomib: a review of its use in people with multiple myeloma". Drugs. 69 (7): 859–88. doi:10.2165/00003495-200969070-00006. PMID 19441872. Diarsipkan dari asli tanggal 8 October 2011. Diakses tanggal 26 March 2010.
  14. ^ Joshi J, Tanner L, Gilchrist L, Bostrom B (August 2019). "Switching to Bortezomib may Improve Recovery From Severe Vincristine Neuropathy in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia". Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 41 (6): 457–462. doi:10.1097/MPH.0000000000001529. PMID 31233464. S2CID 195357104.
  15. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ, et al. (Cochrane Haematology Group) (November 2019). "Multiple drug combinations of bortezomib, lenalidomide, and thalidomide for first-line treatment in adults with transplant-ineligible multiple myeloma: a network meta-analysis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (11). doi:10.1002/14651858.CD013487. PMC 6876545. PMID 31765002.
  16. ^ "Highlights Of Prescribing Information" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 19 February 2009. Diakses tanggal 19 December 2022.
  17. ^ Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M, et al. (June 2005). "PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma". British Journal of Haematology. 129 (6): 755–62. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05519.x. PMID 15953001. S2CID 34591121.
  18. ^ Pour L, Adam Z, Buresova L, Krejci M, Krivanova A, Sandecka V, et al. (April 2009). "Varicella-zoster virus prophylaxis with low-dose acyclovir in patients with multiple myeloma treated with bortezomib". Clinical Lymphoma & Myeloma. 9 (2): 151–3. doi:10.3816/CLM.2009.n.036. PMID 19406726.
  19. ^ Dennis M, Maoz A, Hughes D, Sanchorawala V, Sloan JM, Sarosiek S (March 2019). "Bortezomib ocular toxicities: Outcomes with ketotifen". American Journal of Hematology. 94 (3): E80 – E82. doi:10.1002/ajh.25382. PMID 30575098.
  20. ^ Cheungpasitporn W, Leung N, Rajkumar SV, Cornell LD, Sethi S, Angioi A, Fervenza FC (July 2015). "Bortezomib-induced acute interstitial nephritis". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 30 (7): 1225–9. doi:10.1093/ndt/gfv222. PMID 26109684.
  21. ^ Golden EB, Lam PY, Kardosh A, Gaffney KJ, Cadenas E, Louie SG, et al. (June 2009). "Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors". Blood. 113 (23): 5927–37. doi:10.1182/blood-2008-07-171389. PMID 19190249.
  22. ^ Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (April 2007). "Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma". Leukemia. 21 (4): 838–42. doi:10.1038/sj.leu.2404528. PMID 17268529.
  23. ^ Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, et al. (2013). "Alterations of the intracellular peptidome in response to the proteasome inhibitor bortezomib". PLOS ONE. 8 (1): e53263. Bibcode:2013PLoSO...853263G. doi:10.1371/journal.pone.0053263. PMC 3538785. PMID 23308178.
  24. ^ Reece DE, Sullivan D, Lonial S, Mohrbacher AF, Chatta G, Shustik C, et al. (January 2011). "Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of two doses of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma". Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 67 (1): 57–67. doi:10.1007/s00280-010-1283-3. PMC 3951913. PMID 20306195.
  25. ^ Voorhees PM, Dees EC, O'Neil B, Orlowski RZ (December 2003). "The proteasome as a target for cancer therapy". Clinical Cancer Research. 9 (17): 6316–25. PMID 14695130.
  26. ^ Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, et al. (May 2011). "Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study". The Lancet. Oncology. 12 (5): 431–40. doi:10.1016/s1470-2045(11)70081-x. PMID 21507715.
  27. ^ "NHS watchdog rejects cancer drug". BBC News Online. 20 October 2006. Diakses tanggal 14 August 2009.
  28. ^ "Summary of Velcade Response Scheme" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 19 April 2009. Diakses tanggal 14 August 2009.
  29. ^ "More Velcade-Style Risk-Sharing In The UK?". Euro Pharma Today. 21 January 2009. Diarsipkan dari asli tanggal 10 July 2011. Diakses tanggal 14 August 2009.

Pranala luar

[sunting | sunting sumber]
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Bortezomib&oldid=27166741"